感染および慢性炎症関連リンパ腫の腫瘍化機構の解明と新たな制御法開発への展開

• 研究課題/領域番号: 17K09927
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 大畑 雅典 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (50263976)
• 研究分担者: 松崎 茂展 高知大学, 医学部, 特任准教授 (00190439) ; 樋口 智紀 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (00448771) ; 橋田 裕美子 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (00767999)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / ウイルス / 感染症 / 微生物 / 癌 / 炎症 / 感染

研究成果の概要

悪性リンパ腫の発症には、ウイルスなどの微生物感染や慢性炎症が関与することが多い。その多くはEpstein-Barr（EB）ウイルス感染を伴い、その感染と長期的な慢性炎症が腫瘍化と密接に関連する。
今回、慢性炎症関連EBウイルス陽性リンパ腫細胞はケモカインCCL12とCCL22を発現し、その受容体であるCCR4陽性制御性T（Treg）細胞を自らの腫瘍部位におびき寄せることを見出した。免疫を抑制する働きのあるTreg細胞を腫瘍部位に遊走させることで、腫瘍が免疫の監視から逃れてがん化を促進することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Epstein-Barr（EB）ウイルスは成人のほとんどが感染している身近なウイルスであるが、リンパ腫という血液腫瘍も発症させるウイルスである。EBウイルス関連リンパ腫の発症には、ウイルスが人の免疫機構から巧みに逃れていることが予想されているが、その詳細なメカニズムは明らかにされていなかった。
今回の研究は慢性炎症関連EBウイルス陽性リンパ腫の腫瘍免疫回避機構におけるケモカイン系の役割を解明したものである。このような分子を標的にすることにより、難治性の要因となる免疫抑制的な環境を破綻させる効果が期待でき、新たな治療法の開発に向けての基盤データを提供することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Is There an Entity of Radiation-Induced Chronic Myeloid Leukemia? Report of a Case and Brief Review of the Literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Isao Miyoshi, Masakazu Mori, IchiroYamasaki, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 60 号: 1 ページ: 24-25
  • DOI: 10.3960/jslrt.19044
  • NAID: 130007821370
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human polyomavirus 6 with the Asian/Japanese genotype in cases of Kimura disease and angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Kimiko Nakajima, Takako Ujihara, Ichiro Murakami, Mikiya Fujieda, Shigetoshi Sano, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1650-1653.e4
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.12.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and Viral Loads of Cutaneous Human Polyomaviruses in the Skin of Patients With Chronic Inflammatory Skin Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashida Yumiko、Higuchi Tomonori、Tanaka Moe、Shibata Yuka、Nakajima Kimiko、Sano Shigetoshi、Daibata Masanori
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 219 号: 10 ページ: 1564-1573
  • DOI: 10.1093/infdis/jiy618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-positive pyothorax-associated lymphoma expresses CCL17 and CCL22 chemokines that attract CCR4-expressing regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Kazuhiko Matsuo, Yumiko Hashida, Kosuke Kitahata, Takako Ujihara, Ayuko Taniguchi, Osamu Yoshie, Takashi Nakayama, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 453 ページ: 184-192
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characteristics of a novel "double-hit" high grade B-cell lymphoma cell line DH-My6 with MYC/IGH and BCL6/IGH gene arrangements and potential molecular targeted therapies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kikuchi, Tomonori Higuchi, Yumiko Hashida, Ayuko Taniguchi, Mikio Kamioka, Takahiro Taguchi, Akihito Yokoyama, Ichiro Murakami, Mikiya Fujieda, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 71 ページ: 33482-33499
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus and Langerhans cell neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Wada N, Nakashima J, Iguchi M, Toi M, Hashida Y, Higuchi T, Daibata M, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Horie Y, Nagata K, Hayashi K, Oka T, Yoshino T, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0261-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Variability of the Noncoding Control Region of Cutaneous Merkel Cell Polyomavirus: Identification of Geographically-Related Genotypes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Kiyohiko Matsui, Yuka Shibata, Kimiko Nakajima, Shigetoshi Sano, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 217 号: 10 ページ: 1601-1611
  • DOI: 10.1093/infdis/jiy070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and Genetic Variability of Human Polyomaviruses 6 and 7 in Healthy Skin Among Asymptomatic Individuals (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashida Yumiko、Higuchi Tomonori、Matsuzaki Shigenobu、Nakajima Kimiko、Sano Shigetoshi、Daibata Masanori
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases 巻: 217 号: 3 ページ: 483-493
  • DOI: 10.1093/infdis/jix516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of Epstein-Barr virus load and killer T cells in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate or tocilizumab. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mikiya Fujieda, Kazushi Tsuruga, Tetsuya Sato, Hiroaki Kikuchi, Wataru Tamaki, Masayuki Ishihara, Masaki Yamamoto, Taku Oishi, Hiroshi Tanaka, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 27 号: 1 ページ: 66-71
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1177247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel Hodgkin lymphoma cell line, AM-HLH, carrying the Epstein-Barr virus genome integrated into the host chromosome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Hayashida, Masanori Daibata, Erika Tagami, Takahiro Taguchi, Fumiyo Maekawa, Katsuhiro Fukutsuka, Takamasa Hayashi, Yoshinori Iwatani, Hitoshi Ohno.
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 567-575
  • DOI: 10.1002/hon.2369
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential gene expression profiling linked to tumor progression of splenic marginal zone lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Tomonori、Hashida Yumiko、Taniguchi Ayuko、Kamioka Mikio、Daibata Masanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11026-11026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11389-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RNA-seq analysis identified candidate pathogens for prostate cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shingo Ashida, Chiaki Kawada, Keiji Inoue, Masanori Daibata, Hidewaki Nakagawa.
  • 学会等名: AACR Special Conference on The Microbiome, Viruses, and Cancer.
  • 国際学会
• [学会発表] Epidemiological investigation of Merkel cell polyomavirus infection levels in the human skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第93回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] revalence and viral loads of cutaneous human polyomaviruses in the skin of patients with chronic inflammatory skin diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Shibata, Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Moe Tanaka, Kimiko Nakajima, Masanori Daibata, Shigetoshi Sano.
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] EBV+ pyothorax-associated lymphoma expresses CCL17 and CCL22 chemokines that recruit CCR4+ regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Yumiko Hashida, Takako Ujihara, Ayuko Taniguchi, Takashi Nakayama and Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Epidemiological study of human polyomavirus 6 and human polyomavirus 7 in normal skin of healthy individuals. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Tomohiro Nishimori, Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Expression of CCL17 and CCL22 chemokines in EBV-positive pyothorax-associated lymphoma attracts CCR4-expressing regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Yumiko Hashida, Tomohiro Nishimori and Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Activity situation of Japanese encephalitis virus in Kochi prefecture from 2016 to 2018. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyohiko Matsui, Chang-Kweng Lim, Shigeru Tajima, Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Antiproliferative effects of MYC/PLK1 inhibitions in a cell line derived from lymphoma with MYC/BCL6 rearrangements. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Hiroaki Kikuchi, Yumiko Hashida, Ayuko Taniguchi, Mikio Kamioka, Takahiro Taguchi, Ichiro Murakami, Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Quantification of MCPyV DNA loads in the tumor tissues and nonlesional skins of patients with Merkel cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Shigenobu Matsuzaki, Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genetic variability of the noncoding control region of cutaneous Merkel cell polyomavirus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Kiyohiko Matsui, Masanori Daibata.
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会
• [学会発表] PLK1 upregulation promotes cell proliferation and survival in advanced splenic marginal zone lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Tomonori, Hashida Yumiko, Kamioka Mikio, Taniguchi Ayuko, Daibata Masanori
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The relationship between loads of Merkel cell polyomavirus and carcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashida Yumiko, Higuchi Tomonori, Matsuzaki Shigenobu, Daibata Masanori
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] High load of MCPyV in the nonlesional skin of patients with Merkel cell carcinoma and among a cohort of asymptomatic elderly individuals (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashida Yumiko, Higuchi Tomonori, Matsuzaki Shigenobu, Nakajima Kimiko, Sano Shigetoshi, Daibata Masanori
  • 学会等名: 第42回日本研究皮膚科学会 年次学術大会・総会
• [備考]
  • URL: http://www.kochi-ms.ac.jp/~ff_mcrbi/