造血器腫瘍のBCL-2特性に基づくp53依存＋非依存性ミトコンドリア死の分子誘導

• 研究課題/領域番号: 17K09928
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 高知大学 (2019-2020); 佐賀大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 小島 研介 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (10332793)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 造血器腫瘍 / 分子標的治療 / BCL-2 / 薬剤耐性 / MCL-1 / p53 / 耐性 / シグナル伝達 / 細胞死

研究成果の概要

白血病・リンパ腫を代表とする造血器腫瘍がそのp53機能状態に関わらず、腫瘍特異的な anti-apoptotic adaptationを形成すること、そして腫瘍特異的な分子標的治療をおこなうと、長期的に生存依存性を示すBCL-2ファミリー・プロファイルを変えてゆくことで、ゲノム異常によらず、がん細胞が薬剤耐性を獲得することを見いだした。これはゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択によるものではなく、腫瘍微小環境からの外因的、および腫瘍の内因的なシグナル変化という複合的修飾によるものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、腫瘍特異的な分子標的治療をおこなった際の治療耐性機序として、長期的に生存依存性を示すBCL-2ファミリー・プロファイルを変えてゆくことで、ゲノム異常によらずがん細胞が薬剤耐性を獲得することを、具体的な造血器腫瘍モデルとともに見いだした。腫瘍シグナル変化の解析をおこなったところ一部は p53シグナルに干渉するものであったことから、p53シグナル活性化治療との併用など、新たな分子標的治療戦略として発展につながる結果であった。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center/PTC Therapeutics/Daiichi Sankyo Inc.(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Central Nervous System Involvement in Mantle Cell Lymphoma Presenting Magnetic Resonance Imaging Features of Mild Encephalitis/Encephalopathy with a Reversible Splenial Lesion (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Makoto、Iwasa Hitomi、Kojima Kensuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 10 ページ: 1597-1600
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6386-20
  • NAID: 130008038569
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-05-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic antiviral therapy for hepatitis B virus surface antigen‐positive patients with diffuse large B‐cell lymphoma treated with rituximab‐containing chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Nobuhiko、Maruyama Dai、Choi Ilseung、Atsuta Yoshiko、Sakai Rika、Miyashita Kazuho、Moriuchi Yukiyoshi、Tsujimura Hideki、Kubota Nobuko、Yamamoto Go、Igarashi Tadahiko、Izutsu Koji、Yoshida Shinichiro、Kojima Kensuke、・・・、Kusumoto Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 5 ページ: 1943-1954
  • DOI: 10.1111/cas.14846
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 良好なABL1チロシンキナーゼ阻害薬感受性を示したバリアントe13a3（b2a3）<i>BCR-ABL1</i>慢性骨髄性白血病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 砥谷 和人、朝霧 正、上岡 樹生、小島 研介
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62 号: 3 ページ: 180-185
  • DOI: 10.11406/rinketsu.62.180
  • NAID: 130008022236
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] ステロイド治療中に後天性フィブリノゲン低下症をきたした白血病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小笠原史也、 伊藤孟彦、中村 真、佐伯恭昌、谷口亜裕子、 砥谷和人、小島研介
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62 号: 3 ページ: 193-195
  • DOI: 10.11406/rinketsu.62.193
  • NAID: 130008022252
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting aberrant DNA hypermethylation as a driver of ATL leukemogenesis by using the new oral demethylating agent OR-2100 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kurahashi Yuki、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida Nao、Hattori Naoko、Nakamura Hideaki、Sato Akemi、Kawaguchi Atsushi、Sueoka-Aragane Naoko、Kojima Kensuke、Okada Seiji、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya、Sueoka Eisaburo
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 7 ページ: 871-884
  • DOI: 10.1182/blood.2019003084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment algorithm for Japanese patients with chronic lymphocytic leukemia in the era of novel targeted therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima Kensuke、Burger Jan A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 60 号: 4 ページ: 130-137
  • DOI: 10.3960/jslrt.20002
  • NAID: 130007955989
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Primary pulmonary diffuse large B cell lymphoma presenting as bulky bilateral lung tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki Kyosuke、Nakamura Makoto、Egashira Ryoko、Kojima Kensuke
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 2 ページ: 577-578
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04040-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric emphysema in chemosensitive gastric diffuse large B cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Makoto、Saeki Kyosuke、Egashira Ryoko、Egashira Yoshiaki、Kojima Kensuke
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 号: 10 ページ: 2457-2458
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04118-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分子標的治療時代の慢性リンパ性白血病治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小島 研介
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 9 ページ: 1275-1280
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.1275
  • NAID: 130007937063
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Ureshino H*, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Sano H, Nishioka A, Yamaguchi K, Kamachi K, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Kawaguchi A, Sueoka E, Kimura S.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 99 号: 1 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03844-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral ulceration: an unusual manifestation of lymphomatoid granulomatosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi K, Yoshimura M, Kojima K*, Ureshino H, Egashira R, Yokoo M, Kai K, Egashira Y, Ohshima K, Ando T, Kimura S.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 98 号: 5 ページ: 1305-1307
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3506-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 号: 2 ページ: 465-471
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3502-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces Selective Cancer Cell Lethality. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Zarabi SF, Davis RE, Halgas O, Nii T, Jitkova Y, Zhao R, St-Germain J, Heese LE, Egan G, Ruvolo VR, Barghout SH, Nishida Y, Hurren R, Ma W, Gronda M, Link T, Wong K, Mabanglo M, Kojima K, Andreeff M
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 35 号: 5 ページ: 721-737
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.03.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ipridone ONC212 activates orphan G protein-coupled receptor GPR132 and integrated stress response in acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nii T, Prabhu VV, Ruvolo V, Madhukar N, Zhao R, Mu H, Heese L, Nishida Y, Kojima K, Garnett MJ, McDermott U, Benes CH, Charter N, Deacon S, Elemento O, Allen JE, Oster W, Stogniew M, Ishizawa J, Andreeff M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 12 ページ: 2805-2816
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0491-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Locally distributed multicentric plasmacytomas in the ileum secondary to lymphoma chemoimmunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoo M, Kojima K, Sano H, Kai K, Arakawa F, Ohshima K, Matsunaga T, Kimura S.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 98 号: 6 ページ: 1501-1503
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3543-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is clinicopathological distinction of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma from Waldenstrom macroglobulinemia essential in MYD88 L265P mutation-positive cases? (2019)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi K, Kojima K, Seki R, Nagafuji K, Ohshima K, Kimura S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 109 号: 3 ページ: 247-248
  • DOI: 10.1007/s12185-018-02585-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR-ABL1- and CBFB-MYH11-positive chronic myeloid leukemia presenting with primary blast crisis and marrow fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi K, Kojima K*, Yokoo M, Kimura S.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 98 号: 10 ページ: 2461-2462
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03779-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of the Imatinib Stop Study in the Japanese Clinical Setting: Delightedly Overcome CML Expert Stop TKI Trial (DOMEST Trial). (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa S, Ueda Y, Usuki K, Kobayashi K, Kondo E, Doki N, Nakao T, Kanda Y, Kosugi N, Kosug H, Kumagai T, Harada H, Shikami M, Maeda Y, Sakura T, Inokuchi K, Saito A, Nawa Y, Ogasawara M, Nishida J, Kondo T, Yoshida C, Kuroda H, Tabe Y, Maeda Y, Imajo K, Kojima K, Morita S, Komukai S, Kawaguchi A, Sakamoto J, Kimura S
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 24 号: 4 ページ: 445-453
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1368-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting of BMI-1 expression by the novel small molecule PTC596 in mantle cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Nishida Y, Weetall M, Cao L, Branstrom A, Ishizawa J, Nii T, Schober WD, Abe Y, Matsue K, Yoshimura M, Kimura S, Kojima K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 19 号: 47 ページ: 28547-28560
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive Gene Signatures Determine Tumor Sensitivity to MDM2 Inhibition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, Tazaki K, Kojima K, Chachad D, Zhao R, Heese L, Ma W, Ma MCJ, DiNardo C, Pierce S, Patel KP, Tse A, Davis RE, Rao A, Andreeff M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 号: 10 ページ: 2721-2731
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-0949
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful treatment of post-transplant relapsed adult T cell leukemia after cord blood transplantation with low-dose, short-term lenalidomide (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Sano Haruhiko、Kidoguchi Keisuke、Kusaba Kana、Yoshimura Mariko、Yokoo Masako、Kubota Yasushi、Nakamura Hideaki、Takase Yukari、Aishima Shinichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: in press 号: 10 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1427859
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, Tazaki K, Kojima K, Chachad D, Zhao R, Heese LE, Ma W, Ma MCJ, DiNardo CD, Pierce SA, Patel KP, Tse A, Davis RE, Rao A, Andreeff M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The novel BMI-1 inhibitor PTC596 downregulates MCL-1 and induces p53-independent mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Maeda A, Kim MJ, Cao L, Kubota Y, Ishizawa J, AlRawi A, Kato Y, Iwama A, Fujisawa M, Matsue K, Weetall M, Dumble M, Andreeff M, Davis TW, Branstrom A, Kimura S, Kojima K.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 17 号: 2 ページ: e527-e527
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Automatic digital quantification of bone marrow myeloma volume in appendicular skeletons - clinical implications and prognostic significance (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yuki、Kimura Shinya、Mizobe Hideaki、Yamamichi Junta、Kojima Kensuke、Kawaguchi Atsushi、Fujisawa Manabu、Matsue Kosei
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 12885-12885
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13255-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elderly patients with chronic myeloid leukemia benefit from a dasatinib dose as low as 20 mg. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itamura H, Kubota Y, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S
  • 雑誌名: Clin Lymph Myeloma Leuk 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 370-374
  • DOI: 10.1016/j.clml.2017.02.023
  • 査読あり
• [学会発表] The novel imipridone ONC212 highly synergizes with the BCL-2 inhibitor ABT-199 in AML and activates orphan receptor GPR132. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nii T, Ishizawa J, Prabhu VV, Ruvolo V, Madhukar N, Zhao R, Mu H, Heese L, Kojima K, Garnett M, McDermott U, Benes C, Charter N, Deacon S, Elemento O, Allen J, Oster W, Stogniewand M, Andreeff M.
  • 学会等名: 018 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FLT3阻害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小島研介
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Downregulation of BMI-1 By the Small Molecule PTC596 Induces Mitochondrial Apoptosis in Mantle Cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima, Aya Maeda, Sho Okamoto, Yuki Nishida, Cao Liangl, Marla Weetall, Art Branstrom and Shinya Kimura
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Translation Initiation and Heat Shock Factor 1 (HSF1): A Novel Strategy Targeting FLT3 Double Mutant and Non-FLT3 Mutant AML Progenitor/Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Jo Ishizawa, Ran Zhao, Lauren Heese, Alex Jaeger, Yuki Nishida, Rodrigo Jacamo, Kensuke Kojima, Man Chun John MA, Vivian Ruvolo, Dhruv Chachad, R. Eric Davis, William Devine, John A Porco Jr., Luke Whitesell and Michael Andreeff
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] PTC299 Is a Novel DHODH Inhibitor That Modulates VEGFA mRNA Translation and Inhibits Proliferation of a Broad Range of Leukemia Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Liangxian Cao, Arthur Branstrom, John Baird, Christopher Trotta, Joseph Colacino, Marianne T. Santaguida, Diane Heiser, Mark Ma, Kensuke Kojima, Stuart Peltz, Edward O'Mara, Robert Spiegel and Marla Weetall
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] The Novel Imipridone ONC212 Induces Pronounced Anti-Leukemia Effects in Vitro and In Vivo and Is Highly Synergistic with the BCL-2 Inhibitor ABT-199 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takenobu Nii, Jo Ishizawa, Varun Vijay Prabhu, Vivian Ruvolo, Neel Madhukar, Ran Zhao, Hong Mu, Lauren Heese, Kensuke Kojima, Mathew Garnett, Ultan McDermott, Cyril H Benes, Neil Charter, Sean Deacon, Olivier Elemento, Joshua E. Allen, Wolfgang Oster, Martin Stogniew and Michael Andreeff
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Automatic Digital Quantification of Bone Marrow Myeloma Volume in Appendicular Skeletons ― Clinical Implications and Prognostic Significance (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Shinya Kimura, Hideaki Mizobe, Junta Yamamichi, Kensuke Kojima, Atsushi Kawaguchi, Manabu Fujisawa and Kosei Matsue
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting of BMI-1 in mantle cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Maeda, Shinya Kimura, Kensuke Kojima
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [備考] 高知大学医学部血液内科学講座ウェブサイト
  • URL: http://www.kochi-u.ac.jp/kms/hemat/index.html
• [備考] 佐賀大学医学部附属病院 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/