潜伏感染ウイルスが関与するリンパ系腫瘍の発症と進展におけるHLAの意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09934
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 森島 聡子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40463195)
• 研究分担者: 益崎 裕章 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899) ; 玉城 啓太 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (40806452)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HLA / 潜伏感染ウイルス / リンパ系腫瘍 / 成人T細胞白血病リンパ腫 / HTLV-I / 成人T細胞白血病・リンパ腫 / 血液腫瘍学 / 免疫学

研究成果の概要

潜伏感染ウイルスが関与するリンパ系腫瘍の発症や病状進展にHLAが関連する可能性を探ることを目的とし、HTLV-1ウイルスが関連するATLに焦点を当ててHLA遺伝子全領域の解析を実施した。ATLの急性型ではloss of heterozygosityやnon-silent variantsを高頻度に認めたが、慢性型では認めなかった。フローサイトメトリーによる解析ではHLAの遺伝子異常を認めた症例では細胞表面上のHLA class Iの発現低下をみとめたことから蛋白レベルでの発現が減少している可能性が示唆された。HLAの遺伝子異常はATLの病状進展と関連している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Long-range法を用いることでATL細胞に生じるHLA遺伝子異常の特徴を明らかにすることができた。従来のHLAタイピング法では検出されないイントロンや多型に富むエクソン以外にも遺伝子異常を認め、がん細胞に生じるHLA遺伝子異常を正確に検出するためにはlong-range法を用いることが重要であることを示した。
ATLの急性型ではHLAの遺伝子異常を獲得しやすい可能性があり、ATLに対して同種移植やワクチン療法などを実施する際に、本解析によって得られる結果は治療効果を予測する上で重要な情報となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sequence Variations Within HLA-G and HLA-F Genomic Segments at the Human Leukocyte Antigen Telomeric End Associated With Acute Graft-Versus-Host Disease in Unrelated Bone Marrow Transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Morishima S, Murata M, Tanaka M, Shigenari A, Ito S, Kanga U, Kulski JK, Morishima Y, Shiina T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 13 ページ: 938206-938206
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.938206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Race and Survival in Unrelated Hematopoietic Cell Transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morishima Y, Morishima S, Stevenson P, Kodera Y, Horowitz M, McKallor C, Malkki M, Spellman SR, Gooley T, Petersdorf EW.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther. 巻: 28 号: 7 ページ: 357-357
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.03.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of HLA Epitope Matching on Outcomes After Unrelated Bone Marrow Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Makoto、Kanda Junya、Tanaka Hidenori、Shindo Takero、Sato Takahiko、Doki Noriko、Fukuda Takahiro、Ozawa Yukiyasu、Eto Tetsuya、Uchida Naoyuki、Katayama Yuta、Kataoka Keisuke、Ara Takahide、Ota Shuichi、Onizuka Makoto、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Morishima Satoko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 811733-811733
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.811733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved outcomes of single-unit cord blood transplantation for acute myeloid leukemia by killer immunoglobulin-like receptor 2DL1-ligand mismatch. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Kanaya M, Iemura T, Hirayama M, Yamasaki S, Kondo T, Uchida N, Takahashi S, Tanaka M, Onizuka M, Ozawa Y, Kozai Y, Eto T, Sugio Y, Hamamura A, Kawakita T, Aotsuka N, Takada S, Wake A, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M, Morishima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 57 号: 7 ページ: 1171-1179
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01700-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Multiple HLA Locus Mismatches on Outcomes after Single Cord Blood Transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Hirabayashi S, Yokoyama H, Kawase T, Tanaka H, Uchida N, Taniguchi S, Takahashi S, Onizuka M, Tanaka M, Sugio Y, Eto T, Kanda Y, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima S.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther. 巻: 28 号: 7 ページ: 398-398
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of human leukocyte antigen mismatch on outcomes after unrelated bone marrow transplantation in paediatric patients: A retrospective analysis by the JSTCT HLA working group. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato I, Sakaguchi H, Kato S, Sato M, Noguchi M, Yoshida N, Koh K, Koike T, Yanagimachi M, Kato K, Takahashi Y, Fujita N, Sato A, Hashii Y, Tabuchi K, Atsuta Y, Morishima S, Kanda J.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 199 号: 3 ページ: 392-400
  • DOI: 10.1111/bjh.18425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 号: 10 ページ: 2998-3001
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01403-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individual HLAs influence immunological events in allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Fukuda T, Doki N, Mori T, Onizuka M, Kawakita T, Kato C, Ozawa Y, Tanaka M, Kurokawa M, Kamimura T, Inoue M, Tanaka J, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima Y.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 56 号: 3 ページ: 646-654
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01070-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Capturing Differential Allele-Level Expression and Genotypes of All Classical HLA Loci and Haplotypes by a New Capture RNA-Seq Method. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto F, Suzuki S, Mizutani A, Shigenari A, Ito S, Kametani Y, Kato S, Fernandez-Vina M, Murata M, Morishima S, Morishima Y, Tanaka M, Kulski JK, Bahram S, Shiina T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 941-941
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00941
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 造血細胞移植を成功に導くHLA研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 74 ページ: 456-461
• [雑誌論文] Transplant-related complications are impediments to the success of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T cell leukemia patients in non-complete remission. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomori S, Morishima S, Nishi Y, Nakachi S, Tamaki K, Morichika K, Tedokon I, Shimabukuro N, Hanashiro T, Kitamura S, Uchibori S, Miyagi R, Miyagi T, Karimata K, Ohama M, Yamanoha A, Tomoyose T, Karube K, Fukushima T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 55 号: 1 ページ: 233-241
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0669-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血細胞移植におけるHLAの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishima S
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 9 ページ: 1324-1330
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.1324
  • NAID: 130007724650
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pilot assessment of xanthine oxidase activity in plasma from patients with hematological malignancies using a highly sensitive assay. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hokama N, Shirakura T, Sunagawa S, Morishima S, Nakachi S, Nishi Y, Murayama Y, Matsui C, Hase N, Tamura M, Okamoto S, Shimabukuro M, Nakamura K, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 37 号: 4 ページ: 527-530
  • DOI: 10.1002/hon.2659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated STAT3 expression predicts better prognosis in smoldering type of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morichika K, Karube K, Kayo H, Uchino S, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Morishima S, Ohshiro K, Nakazato I, Fukushima T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 9 ページ: 2982-2991
  • DOI: 10.1111/cas.14114
  • NAID: 120006937802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defective Epstein-Barr virus in chronic active infection and haematological malignancy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Murata T, Sato Y,Yoshida K, Sawada A, Inoue M, Kawa K, Seto M, Ohshima K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Nishida T, Kiyoi H, Kato S, Nakamura S, Morishima S, Yoshikawa T, Fujiwara S, Shimizu N, Isobe Y, Noguchi M, Kikuta A, Iwatsuki K, Takahashi Y, Kojima S, Ogawa S, Kimura H.
  • 雑誌名: Nat Microbiol. 巻: 4 号: 3 ページ: 404-413
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0334-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reference Grade Characterization of Polymorphisms in Full-Length HLA Class I and II Genes With Short-Read Sequencing on the ION PGM System and Long-Reads Generated by Single Molecule, Real-Time Sequencing on the PacBio Platform. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ranade S, Osaki K, Ito S, Shigenari A, Ohnuki Y, Oka A, Masuya A, Harting J, Baybayan P, Kitazume M, Sunaga J, Morishima S, Morishima Y, Inoko H, Kulski JK, Shiina T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2294-2294
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02294
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of two prognostic indices for adult T-cell leukemia/lymphoma in the subtropical endemic area, Okinawa, Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Nomura S, Nishi Y, Nakachi S, Kitamura S, Uchibori S, Tomori S, Hanashiro T, Shimabukuro N, Tedokon I, Morichika K, Taira N, Tomoyose T, Miyagi T, Karimata K, Ohama M, Yamanoha A, Tamaki K, Hayashi M, Uchihara JN, Ohshiro K, Asakura Y, Kuba-Miyara M, Karube K, Fukushima T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 7 ページ: 2286-2293
  • DOI: 10.1111/cas.13641
  • NAID: 120006937800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolutionary basis of HLA-DPB1 alleles affects acute GVHD in unrelated donor stem cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Shiina T, Suzuki S, Ogawa S, Sato-Otsubo A, Kashiwase K, Azuma F, Yabe T, Satake M, Kato S, Kodera Y, Sasazuki T, Morishima Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 131(7) 号: 7 ページ: 808-817
  • DOI: 10.1182/blood-2017-08-801449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk of HLA Homozygous Cord Blood Transplantation: Implications for Induced Pluripotent Stem Cell Banking and Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morishima Y, Azuma F, Kashiwase K, Matsumoto K, Orihara T, Yabe H, Kato S, Kato K, Kai S, Mori T, Nakajima K, Morishima S, Satake M, Takanashi M, Yabe T
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med. 巻: 7(2) 号: 2 ページ: 173-179
  • DOI: 10.1002/sctm.17-0169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-DPB1 mismatch induces a graft-versus-leukemia (GVL) effect without severe acute GVHD after single-unit umbilical cord blood transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe T, Azuma F, Kashiwase K, Matsumoto K, Orihara T, Yabe H, Kato S, Kato K, Kai S, Mori T, Morishima S, Satake M, Takanashi M, Nakajima K, Morishima Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 168-175 号: 1 ページ: 168-175
  • DOI: 10.1038/leu.2017.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of FDG?PET/CT for the evaluation of various types of adult T-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakachi Sawako、Okada Masahiro、Morishima Satoko、Agarie Yurika、Kitamura Sakiko、Uchibori Sachie、Tomori Shouhei、Hanashiro Taeko、Shimabukuro Natsuki、Tamaki Keita、Tedokon Iori、Morichika Kazuho、Nishi Yukiko、Tomoyose Takeaki、Karube Kennosuke、Fukushima Takuya、Murayama Sadayuki、Masuzaki Hiroaki
  • 雑誌名: Hematology 巻: 22 号: 9 ページ: 536-543
  • DOI: 10.1080/10245332.2017.1312088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がんの免疫回避とHLA. (2022)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第30回日本組織適合性学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of HLA class II on HTLV-1 infected cells in patients with ATL and HTLV-1 carriers. (2022)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 椎名隆, 玉城啓太, 島袋康貴, 鈴木慎吾, 重成敦子, 宮城理子, 中島知,北村紗希子, 友利昌平, 花城多恵子, 森近一穂, 西由希子, 仲地佐和子, 福島卓也,益崎裕章
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of HLA expression level on transplant outcomes in HLA-matched UR-SCT. (2022)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 椎名隆, 森島泰雄, 東史啓, 友利昌平, 土岐典子, 小澤幸泰, 福田隆浩, 田中正嗣, 衛藤徹也, 河北敏郎, 荒隆英, 平本展大, 内田直之, 神田善伸, 諫田淳也, 鬼塚真仁, 一戸辰夫, 熱田由子, 村田誠
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子全領域の解析により明らかとなったATLに生じる多彩なHLA遺伝子異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子、玉城啓太、鈴木進悟、重成敦子、野村育美、横田雄太郎、森近一穂、西由希子、仲地佐和子、岡本士毅、福島卓也、椎名隆、益崎裕章
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] A NGS-based high resolution typing elucidates novel perspectives on the HLA gene mutations in ATL. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of individual HLAs on survival after allo-HSCT from HLA-matched donors for ATL patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Shindo T, Utsunomiya A, Ishida T, Fukuda T, Nakano N, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K. Kawakita T, Eto T, Suehiro Y, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 造血細胞移植におけるHLAの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森島 聡子
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic Mutations and Loss of Heterozygosity of HLA Genes Are Frequently Occurred and Tightly Associated with Poor Prognosis in Adult T Cell Leukemia-Lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Karube K, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 学会等名: 第61回米国血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] 造血細胞移植に関わる新たなアロ免疫認識機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森島 聡子
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 非血縁者間骨髄移植における日本人の高頻度HLAハプロタイプ (HP-P2)の急性GVHD抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子、東史啓、屋部登志雄、柏瀬貢一、椎名隆、加藤俊一、小寺良尚、笹月健彦、森島泰雄
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Impact of mismatched HLA on graft-versus-host disease in unrelated stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] JMDP HLA-DP study update -Evolutionary basis of HLA-DPB1 alleles affects acute GVHD in unrelated donor stem cell transplantation- (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Morishima
  • 学会等名: The 17th International & Immunogenetics Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Validation study of prognostic indices and impact of strongyloidiasis for aggressive ATL in Okinawa (2017)
  • 著者名/発表者名: 玉城啓太、森島聡子、野村尚吾、西由希子、仲地佐和子、北村紗希子、内堀幸恵、友利昌平、花城多恵子、島袋奈津紀、手登根伊織、森近一穂、平良直也、友寄毅昭、宮城敬、狩俣かおり、大濱昌代、山入端敦、玉城和光、林正樹、内原潤之介、大城一郁、朝倉義崇、宮良恵美、加留部謙之輔、福島卓也、益崎裕章
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会