Toll様受容体CD180を介した感染に伴う多発性骨髄腫の進展機序解明

• 研究課題/領域番号: 17K09937
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / Toll様受容体 / 骨髄微小環境 / CD180 / 感染 / 血液内科学 / 血液腫瘍学

研究成果の概要

多発性骨髄腫の薬剤耐性獲得における骨髄微小環境の役割と機序の解明は重要な課題である。本研究では骨髄腫細胞が骨髄微小環境において、1)Toll様受容体CD180発現が亢進していること、2)LPS刺激が増殖を誘導すること、3)CD180遺伝子が転写因子Ikarosにより転写活性化されること、4) 免疫調節薬がCD180発現抑制を介してLPSによる増殖を抑制すること、5)免疫調節薬が感染をきっかけとした病態悪化の予防に有効なこと、を明らかにした。これらの結果から、感染予防と免疫調節薬の継続的な服用が骨髄腫患者の生存率改善に有効となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、病態の進展に与える感染の影響や、その機序におけるCD180の役割を明らかにした初めての報告である。また、CD180発現の阻害に働く免疫調節薬が感染に伴う病態の進展の予防にも有効となる可能性を示す等、臨床的に意義のある研究内容と言える。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble SLAMF7 Promotes the Growth of Myeloma Cells via Homophilic Interaction with Surface SLAMF7. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hori M, Iha H, Toyama-Sorimachi N, Hagiwara S, Kuroda Y, Koyama D, Izumi T, Yasui H, Suzuki A, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 34 号: 1 ページ: 180-195
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0525-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion of human fibroblasts into multipotent cells by cell-penetrating peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hayashi N, Osada N, Sugitani M, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 518 号: 1 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-specific Demethylase 1 Accelerates Oncogenesis in p53 Heterozygous Mice via Transcriptional Repression of the Residual Trp53 Allele. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada, T, Kikuchi, J, Koyama, D, Honda, H, Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Leukemia Res. 2019; 82: 29-32. 巻: 82 ページ: 29-32
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eradication of central nervous system leukemia of T-cell origin with a brain-permeable LSD1 inhibitor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Kikuchi J, Koyama D, Sato S, Koyama H, Osada N, Kuroda Y, Akahane K, Inukai T, Umehara T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 25 号: 5 ページ: 1601-1611
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloma Cells Are Activated in Bone Marrow Microenvironment by the CD180/MD-1 Complex, Which Senses Lipopolysaccharide. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Kuroda Y, Koyama D, Osada N, Izumi T, Yasui H, Kawase T, Ichinohe T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 7 ページ: 1766-1778
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発性骨髄腫の増殖における自然免疫の関与とlenalidomideによる介入 (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, Kuroda Y, Kikuchi J.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 8 ページ: 1048-1057
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.1048
  • NAID: 130007472200
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase 1 inhibitors prevent teratoma development from human induced pluripotent stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kikuchi J, Umehara T, Sato S, Urabe M, Abe T, Hayashi N, Sugitani M, Hanazono Y, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 5 ページ: 6450-6462
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell adhesion-induced phosphorylation and inactivation of EZH2 confer drug resistance to acute myeloid leukemia cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Kuroda Y, Koyama D, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 107 号: 3 ページ: 383-385
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2376-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-leukemic activity of bortezomib and carfilzomib on B-cell precursor ALL with IKZF1 deletion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Inukai T, Imamura T, Yano M, , Nemoto A, Sato H, Huang M, Abe M, Kagami K, Shinohara T, Watanabe A, Somazu S, Oshiro H, Akahane K, Goi K, Kikuchi J, Furukawa Y, Goto H, Minegishi M, Iwamoto S, Sugita K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 12 ページ: e0188680-e0188680
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0188680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Toll-like receptor and marrow microenvironment as therapeutic targets in multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Furukawa Y.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Subcellular localization of BCR-ABL is regulated by AMPKα in response to ATP demand in CML cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama D, Kikuchi J, Kuroda Y, Ohta M, Furukawa Y.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫細胞間相互作用による薬剤耐性獲得機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、長田直希、小山大輔、黒田芳明、安井寛、古川雄祐
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 免疫調節薬はToll様受容体CD180の発現抑制を介して感染をきっかけとした病態の進展を予防する (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、黒田芳明、小山大輔、長田直希、和泉透、安井寛、川瀬孝和、一戸辰夫、古川雄祐
  • 学会等名: 第43回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Jiro Kikuchi, Shiori Saito, Daisuke Koyama, Shin Sato, Hiroo Koyama, Naoki Osada, Yoshiaki Kuroda, Koshi Akahane, Takeshi Inukai, Takashi Umehara, Yusuke Furukawa (2018)
  • 著者名/発表者名: Eradication of central nervous system leukemia of T-cell origin by a brain-permeable LSD1 inhibitor
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Modulation of innate immunity as a mechanism of Lenalidomide maintenance for multiple myeloma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Furukawa, Yoshiaki Kuroda, Jiro Kikuchi
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Microenvironment-induced autophagy promotes bortezomib resistance in mantle cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kuroda, Daisuke Toyama, Jiro Kikuchi, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The Toll-like receptor CD180 pathway mediates infection-triggered progression in multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Yoshiaki Kuroda, Daisuke Koyama, Naoki Osada, Tohru Izumi, Hiroshi Yasui, Takakazu Kawase, Tatsuo Ichinohe, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Toll様受容体CD180を介した多発性骨髄腫の進展機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、黒田芳明、小山大輔、長田直希、和泉透、安井寛、川瀬孝和、一戸辰夫、古川雄祐
  • 学会等名: 第42回日本骨髄腫学会学術集会
• [備考] 多発性骨髄腫の抗体薬エロツズマブの新たな作用機序を発見
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2019/20190820.html
• [備考] 自治医科大学幹細胞制御研究部ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/laboratory/molecula/stem/index.html