ハイリスク造血器腫瘍の髄外病変に着目した新規ターゲットの探索と創薬研究

• 研究課題/領域番号: 17K09940
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 服部 豊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20189575)
• 研究分担者: 木内 文之 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60161402) ; 山田 健人 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / リプログラミング遺伝子 / 上皮間葉系移行 / 薬剤耐性 / フタル酸 / TC11 / G2/M細胞周期停止 / 多発生骨髄腫 / ハイリスク多発性骨髄腫 / cadherin / PEG-TC11 / 内科 / 薬学

研究成果の概要

本研究ではリプログラミング遺伝子Oct4が多発性骨髄腫細胞に過剰発現することを見出し、その強制発現細胞を樹立して下流シグナルの変化を検索した。Oct4強制発現細胞では間葉系遺伝子発現が増強しEMT様現象を誘導すること、MRP1トランスポーターが過剰発現し薬剤耐性化に関わることがわかった。
新規フタルイミド体TC11の最適化体PEG-TC11を開発し、in vivoにおける薬物動態と抗骨髄腫作用を確認した。PEG-TCは、サリドマイド類の標的分子cereblonには結合せず、α-tubulin、nucleophosmin -1に結合しp53非依存的にG2/M arrestを引き起こした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

白血病、悪性リンパ腫では、薬物治療の進歩により治癒する症例も多いが、多発性骨髄腫は治癒があり得ない難治性造血器腫瘍であった。近年の新規薬剤の開発により予後は改善したものの、ハイリスク骨髄腫はしばしば薬剤耐性の獲得や髄外病変の形成に至り、これらは治療の深刻な妨げとなる。本研究では、ハイリスク骨髄腫におけるリプログラミングや上皮間葉系移行(EMT)を司る遺伝子の異所性発現を見出し、さらにその下流因子を検索して臨床的悪性化の分子機構を追求した。さらに、各種化合物ライブラリーをスクリーニングし、新規治療薬の開発を行い、さらにそれらの標的分子の探索を推し進めた。

研究成果

• [雑誌論文] A phenylphthalimide derivative, TC11, induces apoptosis by degrading MCL1 in multiple myeloma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Daiju、Nakamura Misa、Murota Wakana、Osawa Sho、Matsushita Maiko、Yanagawa Hiroshi、Hattori Yutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 521 号: 1 ページ: 252-258
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.119
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel derivative (GTN024) from a natural product, komaroviquinone, induced the apoptosis of high-risk myeloma cells via reactive oxygen production and ER stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Okayama M, Kitabatake S, Sato M, Fujimori K, Ichikawa D, Matsushita M, Suto Y, Iwasaki G, Yamada T, Kiuchi F, Hirao M, Kunieda H, Osada M, Okamoto S, Hattori Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 505 号: 3 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel phenylphthalimide derivative, pegylated TC11, improves pharmacokinetic properties and induces apoptosis of high-risk myeloma cells via G2/M cell-cycle arrest. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aida S, Hozumi M, Ichikawa D, Iida K, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophysic. Res. Commun. 巻: 493 号: 1 ページ: 514-520
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of the natural product komaroviquinone and related compounds aiming at a potential therapeutic lead compound for high-risk multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suto Y, Sato M, Fujimori K, Kitabatake S, Okayama M, Ichikawa D, Matsushita M, Yamagiwa N, Iwasaki G, Kiuchi F, Hattori Y.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 19 ページ: 4558-4563
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXorf48 is a potential therapeutic target for achieving treatment-free remission in CML patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Ozawa K, Suzuki T, Nakamura M, Nakano N, Kanchi S, Ichikawa D, Matsuki E, Sakurai M, Karigane D, Kasahara H, Tsukamoto N, Shimizu T, Mori T, Nakajima H, Okamoto S, Kawakami Y, Hattori Y
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 7 号: 9 ページ: 601-601
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.84
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨髄腫細胞においてリプログラミング遺伝子による脱分化が薬剤抵抗性とクローン増殖性を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻宏樹、不藤 拓海, 佐俣 光一, 山元 智史, 市川 大樹, 松下 麻衣子, 服部 豊
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 多発性骨髄腫細胞のレナリドミド耐性に関する多様な分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 不藤拓海、宇於崎 凉, 山口 高史, 山元 智史, 辻 宏樹, 佐俣 光一, 市川 大樹, 松下 麻衣子, 服部 豊
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] komaroviquinoneという天然物由来の新規化合物がin vivoにおいて抗MM活性を示す (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐俣光一、岡山幹夫、藤森宏太、山元智史、市川大樹、松下麻衣子、須藤豊、岩崎源司、山田健人、服部豊
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 天然物由来成分komaroviquinone及びその誘導体群はin vivoにおいて抗骨髄腫活性を示す (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐俣光一、岡山幹夫、藤森宏太、西山沙織、辻宏樹、不藤拓海、市川大樹、松下麻衣子、岩崎源司、須藤豊、山田健人、平尾磨樹、国枝尚子、長田眞、服部豊
  • 学会等名: 日本薬学会生物系薬学部会第20回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
• [学会発表] Characteristics of Cytotoxic T Cells against Myeloma Cells for Adoptive Immunotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Matsushita M, Mori K, Yokoe S, Ichikawa D, Hattori Y
  • 学会等名: 10th Intenational symposium of Japanese Society of Hematology.
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of the IMiDs-Resistant Mechanism and Development of the Overcoming Drugs Inducing CRBN Independent G2/M Cell Cycle Arrest in Myeloma Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uozaki R, Aida S, Yamagughi T, Yamamoto T, Kashiwazaki S, Yanagawa H, Ichikawa D, Matsushita M and Hattori Y
  • 学会等名: 60th AMERICAN SOCIETY of HEMATOLOGY Annual Meeting and Exposition. abst 4451 2018/12/03 San Diego CA.
  • 国際学会
• [学会発表] Understanding the Role of Extracellular Vesicles in Lenalidomide-Resistance Multiple Myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Kosaka N, Ochiya T and Hattori Y
  • 学会等名: 60th AMERICAN SOCIETY of HEMATOLOGY Annual Meeting and Exposition. abst 1887 2018/12/01 San Diego CA.
  • 国際学会
• [学会発表] 新規天然化合物コマロビキノン化合物の抗骨髄腫効果および構造展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡山幹夫、北畠翔太朗、佐藤真梨子、藤森宏太、左俣光一、市川大樹、松下麻衣子、須藤豊、岩崎源司、山田健人、木内文之、岡本真一郎、服部 豊
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会 大阪国際会議場 大阪市2018/10/14
• [学会発表] 多発性骨髄腫のIMIDs抵抗性メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇於崎涼、市川大樹、松下麻衣子、服部豊
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術集会 大阪国際会議場 大阪市2018/9/27
• [学会発表] 天然物コマロビキノン及び関連化合物の骨髄腫細胞 に対する抗腫瘍活性の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 須藤豊、佐藤真梨子、北畠翔太朗, 藤森 宏太, 岡山 幹夫, 市川 大樹, 松下 麻衣子, 山際教之, 岩崎 源司, 木内 文之, 服部 豊
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Cereblon-independent anti-myeloma pathway of TC11, a novel compound of immunomodulatory drugs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Ichikawa D, Aida S, Hashimoto N, Murota W, Uozaki R, Okayama M, Fujimori K, Yonemura Y, Noriko Tabata N, Yanagawa H, Matsushita M, Hattori Y.
  • 学会等名: 79th Annual Meeting Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Evaluation of a novel therapeutic target in hematological malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Yokoe S,Ozawa K, Kanchi S, Ichikawa D, Matsuki E, Mori T, Okamoto S, Hattori Y.
  • 学会等名: AACR special conference Tumor Immunology and Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] 天然物由来の新規コマロビキノン誘導体はP53欠損多発性骨髄腫を克服する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤森剛太、岡山 幹夫、市川 大樹、松下 麻衣子、服部 豊
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Establishment of KU-MEL9-specific cytotoxic T cells for the development of adoptive immunotherapy for multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoe S, Matsushita M, Ozawa K, Uchiumi A, Kashiwazaki S, Ichikawa D, Hattori Y.
  • 学会等名: The 8th International Symposium2017 by Japanese Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] PEG(E)-TC11, a novel polyehylene glycol-linked phthalimide derivative, inhibited high-risk MM cell growth in vivo and in vitro via cell cycle G2/M arrest in a CRBN-independent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aida S, Ichikawa D, Iida K, Hozumi M, Nakamura M, Uozaki R, Hashimoto N, Okayama M, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y.
  • 学会等名: 2017 Annual meeting of American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] PEG(E)-TC11は、CRBN非依存的に細胞周期の調節を介してハイリスク骨髄腫の増殖を抑制する。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 會田 宗司, 市川 大樹, 中村 美沙, 宇於崎 涼, 飯田 和樹, 穂積 暢史, 岡山 幹夫, 藤森 宏太, 米村 裕子, 田畠 典子, 山田 健人, 松下 麻衣子, 須貝 威, 柳川 弘志, 服部 豊
  • 学会等名: 第42回日本骨髄腫学会学術集会