白血病幹細胞Hippo pathwayによる遺伝子変異獲得と耐性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09942
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 猪口 孝一 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (10203267)
• 研究分担者: 山口 博樹 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90297937)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / Hippo pathway / Hippo Pathway / leukemic stem cell / YAP / mutation / lats

研究成果の概要

ヒト骨髄系細胞株に関して細胞密度の上昇によってMST1/2、LATS1/2の発現が上昇し、YAPやTAZのリン酸化が亢進した。また免疫染色において細胞密度の上昇によってYAPやTAZの核内から細胞質へ移動した。
KG1aとKASUMI細胞株のLSC様細胞や、TF-1細胞株とマウス骨髄間質細胞由来細胞株MS-5を共培養し出現するLSC様細胞においてMST1/2、LATS1/2の発現が亢進し、YAPやTAZのリン酸化が亢進した。
これらのLSC様分画と非LSC様分画をGenechipにて解析を行ったが、WNT/β-cateninやTGF-β/Smadsシグナルの活性化は認められなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

造血器腫瘍におけるHippo pathwayの機能を報告した研究はほとんどない。今回の解析結果を基盤にして白血病細胞内での遺伝子変異多様性獲得に至るプロセスを解明することに発展すると思われる。そしてHippo pathway によるLSCの維持機構やHippo pathwayの抑制によりLSC機能を失ったdriver 遺伝子変異を獲得した娘白血病細胞が再びLSC機能を獲得する機序が明らかになる可能性があり、最終的にこれらを標的とした分子標的薬が開発され再発/治療抵抗性AMLの治療成績向上に貢献できると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of prognostic stratification via gene mutation analysis in elderly patients with acute myelogenous leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Yusuke、Yamaguchi Hiroki、Inokuchi Koiti, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Laboratory Hematology 巻: 41 号: 4 ページ: 461-471
  • DOI: 10.1111/ijlh.13025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of FLT3-tyrosine kinase domain mutation as a prognostic factor for acute myeloid leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Yamaguchi H, Kuboyama M, Najima Y, Usuki K, Ueki T, Oh I, Mori S, Kawata E, Uoshima N, Kobayashi Y, Kako S, Tajika K, Shono K, Kayamori K, Hagihara M, Kanda J, Uchiyama H, Kuroda J, Uchida N, Kubota Y, Kimura S, Kurosawa S, et al
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 5 ページ: 566-574
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02720-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Yamaguchi H, Najima Y, Usuki K, Ueki T, Oh I, Mori S, Kawata E, Uoshima N, Kobayashi Y, Kako S, Tajika K, Gomi S, Shono K, Kayamori K, Hagihara M, Kanda J, Uchiyama H, Kuroda J, Uchida N, Kubota Y, Kimura S, et al.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 20 ページ: 2744-2754
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of BCOR gene mutation as a prognostic factor in acute myeloid leukemia with intermediate cytogenetic prognosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Terada Kazuki、Yamaguchi Hiroki、Ueki Toshimitsu, et al.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 57 号: 8 ページ: 401-408
  • DOI: 10.1002/gcc.22542
• [雑誌論文] Usefulness of BCOR gene mutation as a prognostic factor in acute myeloid leukemia with intermediate cytogenetic prognosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terada K, Yamaguchi H, Ueki T, et al.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] D816V mutation in the KIT gene activation loop has greater cell-proliferative and anti-apoptotic ability than N822K mutation in core-binding factor acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori Ikuko、Yamaguchi Hiroki、Miyake Koichi、Miyake Noriko、Kitano Tomoaki、Inokuchi Koiti
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 52 ページ: 56-64.e4
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2017.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] D816 mutation of the KIT gene in core binding factor acute myeloid leukemia is associated with poorer prognosis than other KIT gene mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Yui Shunsuke、Kurosawa Saiko、Yamaguchi Hiroki、et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 96 号: 10 ページ: 1641-1652
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3074-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Full-length mutation search of the TP53 gene in acute myeloid leukemia has increased significance as a prognostic factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Terada Kazuki、Yamaguchi Hiroki、Ueki Toshimitsu、et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 97 号: 1 ページ: 51-61
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3143-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and prognostic impact of PRDM16 expression in adult acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamato Genki、Yamaguchi Hiroki、Handa Hiroshi、Shiba Norio、Kawamura Machiko、Wakita Satoshi、Inokuchi Koiti、Hara Yusuke、Ohki Kentaro、Okubo Jun、Park Myoung-Ja、Sotomatsu Manabu、Arakawa Hirokazu、Hayashi Yasuhide
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 56 号: 11 ページ: 800-809
  • DOI: 10.1002/gcc.22483
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of high-risk acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroki
  • 学会等名: The 24th Congress of APBMT 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The importance of minimal residual disease analysis using genetic mutations in diagnosis and remission of acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroki
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of allo-HSCT in CR1 for low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in AML. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Sakaguchi, Hiroki Yamaguchi, Koiti Inokuchi, et al.
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会.
• [学会発表] 急性骨髄性白血病におけるFLT3-ITDアレル比の予後因子としての重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nana Nakajima, Hiroki Yamaguchi, Toshimitsu Ueki, et al.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] RUNX1変異陽性急性骨髄性白血病の臨床的特徴と治療成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagome Shun, Hiroki Yamaguchi, Toshimitsu Ueki, et al.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病における微少残存病変としてのNPM1変異高感度検出法の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Marumo, Hiroki Yamaguchi, Satoshi Yamanaka, et al.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会