マクロファージ-筋線維芽細胞系を標的とした慢性GVHD治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09945
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 大吾 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20419576)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 慢性移植片対宿主病 / 線維化 / マクロファージ / ドライアイ / 筋線維芽細胞 / HSP47 / GVHD / 同種造血幹細胞移植 / ドライアイ症候群 / 線維芽細胞 / リポソーム / 慢性GVHD / 移植片対宿主病

研究成果の概要

マウスモデルを用いて, マクロファージ-筋線維芽細胞系を標的とした慢性GVHDの線維化治療法を開発した。抗CSF-1抗体によってマクロファージを除去して, 線維化治療が可能であることを示した。HSP47 siRNA含有ビタミンA結合リポソーム(VA-lip HSP47)を用いて, 筋線維芽細胞を特異的に標的とした慢性GVHD治療法を開発した。VA-lip HSP47の全身投与は, 皮膚・唾液腺・涙腺などの線維化を抑制した。さらに, VA-lip HSP47の点眼によって, 涙腺線維化やdry eye syndromeを抑制する局所療法も開発した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

同種造血幹細胞移植の技術の進歩により, より多く移植が行われるようになり, より多くの移植患者の長期生存が可能となっている。そのため慢性GVHDによる生活の質の低下を防ぐことはより重要になっている。本研究では, 免疫抑制剤を使用せず線維化のメカニズムを標的にした新しい慢性GVHD治療法を開発した。これにより, 感染症や腫瘍の再発を増加させずに, 慢性GVHDの治療を行える可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Duke University(米国)
• [国際共同研究] University Hospital Regensburg(ドイツ)
• [雑誌論文] Short-term KRP203 and posttransplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama E, Hashimoto D, Hayase E, Ara T, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Tateno T, Hasegawa Y, Chen X, Teshima T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 55 号: 4 ページ: 787-795
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0733-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Peled Jonathan U.、Gomes Antonio L.C.、Devlin Sean M.、Littmann Eric R.、Taur Ying、Sung Anthony D.、Teshima Takanori、…van den Brink Marcel R.M.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 382 号: 9 ページ: 822-834
  • DOI: 10.1056/nejmoa1900623
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histological and magnified endoscopic evaluation of villous atrophy in gastrointestinal graft-versus-host disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Ono S, Tanaka I, Inoue M, Kinowaki S, Ishikawa M, Tsuda M, Yamamoto K, Shimizu Y, Takahashi S, Hayase E, Hashimoto D, Teshima T, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: ー 号: 5 ページ: 1121-1128
  • DOI: 10.1007/s00277-020-03966-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ocular instillation of vitamin A-coupled liposomes containing HSP47 siRNA ameliorates dry eye syndrome in chronic GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi, H., Hashimoto, D., Hayase, E., Takahashi, S., Ara, T., Yamakawa, T., Sugita, J., Onozawa, M., Nakagawa, M., Teshima, T.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 号: 7 ページ: 1003-1010
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid differentiation factor 88 signaling in donor T cells accelerates graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Satomi、Hashimoto Daigo、Kadowaki Masanori、Ohigashi Hiroyuki、Hayase Eiko、Yokoyama Emi、Hasegawa Yuta、Tateno Takahiro、Chen Xuanzhong、Aoyama Kazutoshi、Oka Hideyo、Onozawa Masahiro、Takeda Kiyoshi、Akashi Koichi、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 1 ページ: 226-234
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.203380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Stein-Thoeringer C. K.、Nichols K. B.、Lazrak A.、Docampo M. D.、Slingerland A. E.、Slingerland J. B.、Teshima T.、…van den Brink M. R. M.
  • 雑誌名: Science 巻: 366 号: 6469 ページ: 1143-1149
  • DOI: 10.1126/science.aax3760
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal Lymphatic Endothelial Cells Produce R-Spondin3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Reiki、Hashimoto Daigo、Kimura Shunsuke、Hayase Eiko、Ara Takahide、Takahashi Shuichiro、Ohigashi Hiroyuki、Yoshioka Kosuke、Tateno Takahiro、Yokoyama Emi、Ebata Ko、Kondo Takeshi、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Iwanaga Toshihiko、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29100-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The association between the incidence of intestinal graft-vs-host disease and antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Daisuke、Hayase Eiko、Shiratori Souichi、Hasegawa Yuta、Ishio Takashi、Tateno Takahiro、Okada Kohei、Goto Hideki、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Nakagawa Masao、Kahata Kaoru、Endo Tomoyuki、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 32 号: 9
  • DOI: 10.1111/ctr.13361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of IFN-γ in T cell?associated intestinal inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Yoshihiro、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Sugimoto Rina、Takahashi Shuichiro、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Ayabe Tokiyoshi、Selsted Michael E.、Ouellette Andre J.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 18 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.121886
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ruxolitinib protects skin stem cells and maintains skin homeostasis in murine graft-versus-host disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shuichiro、Hashimoto Daigo、Hayase Eiko、Ogasawara Reiki、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Yokoyama Emi、Ebata Ko、Matsuoka Satomi、Hill Geoffrey R.、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 18 ページ: 2074-2085
  • DOI: 10.1182/blood-2017-06-792614
  • NAID: 120006626559
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cecum ulcer is a reliable endoscopic finding in cytomegalovirus colitis concomitant with graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Kana、Ono Shoko、Ishikawa Marin、Miyamoto Shuichi、Abiko Satoshi、Tsuda Momoko、Yamamoto Keiko、Kudo Takahiko、Shimizu Yuichi、Hayase Eiko、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Matsuno Yoshihiro、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 97 号: 5 ページ: 877-883
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3241-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ニッチ機能による組織常在マクロファージの分化と機能の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本 大吾
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 1886-1894
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.1886
  • NAID: 130007496929
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Vitamin A-coupled liposomes containing siRNA against HSP47 ameliorate skin fibrosis in chronic graft-versus-host disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa T*, Ohigashi H*, Hashimoto D*, Hayase E, Takahashi S, Miyazaki M, Minomi K, Onozawa M, Niitsu Y, Teshima T (*: equally contributed)
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 13 ページ: 1476-1485
  • DOI: 10.1182/blood-2017-04-779934
  • NAID: 120006595502
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-Spondin1 expands Paneth cells and prevents dysbiosis induced by graft-versus-host disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D, Nakamura K, Noizat C, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Yokoi Y, Sugimoto R, Matsuoka S, Ara T, Yokoyama E, Yamakawa T, Ebata K, Kondo T, Hiramine R, Aizawa T, Ogura Y, Hayashi T, Mori H, Kurokawa K, Tomizuka K, Ayabe T, Teshima T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 214 号: 12 ページ: 3507-3518
  • DOI: 10.1084/jem.20170418
  • NAID: 120006394569
  • 査読あり
• [雑誌論文] 同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病と卵巣機能不全の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimoji S, Hashimoto D, Teshima T
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 号: 7 ページ: 827-834
  • DOI: 10.11406/rinketsu.58.827
  • NAID: 130005907633
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] IRAK4 阻害薬はドナー T 細胞の MyD88 シグナルを阻害して同種造血幹細胞移植後の GvHD を軽減する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松岡里湖、橋本大吾、門脇賢典、長谷川裕太、大東寛幸、早瀬英子、 横山絵美、立野貴大、青山一利、岡 英世、小野澤真弘、竹田 潔、 赤司浩一、豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Post-transplant enterococcus mono-domination is a risk of acute Graft-versus- Host disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuichiro Takahashi、Daigo Hashimoto、Souichi Shiratori、Junichi Sugita、Tomoyuki Endo、 Takanori Teshima
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] A novel graft-versus-host disease prophylaxis with selective S1P1 agonist, KRP203 with posttransplant cyclophosphamide (2020)
  • 著者名/発表者名: Emi Yokoyama、Daigo Hashimoto、Eiko Hayase、Takahide Ara、Reiki Ogasawara、 Tomohiro Yamakawa、Shuichiro Takahashi、Hiroyuki Ohigashi、Takahiro Tateno、 Yuta Hasegawa、Xuanzhong Chen、Takanori Teshima
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] HSP47 siRNA 含有ビタミン A 結合リポソーム点眼は慢性GVHD による涙腺線維化とドライアイを改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 大東 寛幸、橋本 大吾、高橋秀一郎、荒 隆英、山川 知宏、早瀬 英子、杉田 純一、 小野澤真弘、中川 雅夫、豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] GVHD new insight of pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Daigo Hashimoto
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 小腸リンパ管内皮細胞はR-Sondin3産生細胞でありGVHDの標的となる (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Reiki
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 腸管杯細胞は移植片対宿主病のバイオマーカーであり、その増殖因子IL-25は移植片対宿主病を軽減する (2018)
  • 著者名/発表者名: Ara Takahide
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Crosstalk between microbiota and host immune system affects the outcomes of hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Daigo
  • 学会等名: The 7th Global Network Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ニッチ機能による組織常在マクロファージの分化・維持・多様化の制御, (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Daigo
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Vitamin A-coupled liposomes containing siRNA against HSP47 ameliorate fibrosis in chronic GVHD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi Hiroyuki
  • 学会等名: The international congress of BMT
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HSP47 siRNA含有ビタミンA結合リポソームは慢性移植片対宿主病の皮膚線維化を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山川知宏, 橋本大吾, 早瀬英子, 高橋秀一郎, 大東寛幸, 新津洋司郎, 豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Intestinal microbiota play a critical role in neutrophil engraftment posttransplant and recovery after chemotherapy by stimulating T cell production of IL-17A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebata K, Hashimoto D, Takahashi S, Hayase E, Ogasawara R, Teshima T.
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Gastric stem cells are targeted in upper gastrointestinal GVHD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D, Takahashi S, Ohigashi H, Takahiro T, Ara T, Yokoyama E, Teshima T.
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 造血幹細胞移植後の慢性 GVHD による線維化の新治療法を開発
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/180404_pr2.pdf