造血幹細胞移植後の免疫システムにおけるGas6の役割

• 研究課題/領域番号: 17K09959
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360)
• 研究分担者: 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800) ; 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833) ; 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Gas6 / 同種造血幹細胞移植 / Mer / 内皮障害 / 造血幹細胞移植 / GVHD / TA-TMA / 移植片対宿主病 / 血栓性微小血管障害症

研究成果の概要

造血幹細胞移植症例の血清Gas6は急性移植片対宿主病（aGVHD）の好発時期3-5週に増加した。腸管GVHD組織の免疫染色ではGas6及びTAM受容体Tyro3, Axi, Mer)のひとつであるMerが高発現していた。これらの結果はGas6-MerシグナルがaGVHDの病態機序に寄与することを示した。in vitro実験で、aGVHD症例の血清を添加すると内皮障害が誘導され、Mer阻害剤は内皮障害を抑制した。さらに、Mer受容体阻害剤はGVHDの病態に重要な内皮障害を抑制した。同種移植マウス実験で、Mer阻害剤は肝GVHDを抑制した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はGVHD及びTA-TMA病態の一端を解明し、 Gas6-MerシグナルがGVHD及びTA-TMAに対する新たな治療標的や検査法開発に寄与する可能性を秘めている。本研究成果は米雑誌Blood Advances (Blood Adv. 2019;3(14):2128-2143.)に掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] The link between interleukin-1β and acute myocardial infarction in chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib: crosssectional study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Mori, Masumi Sukegawa, Masahiko Fukatsu, Takahiro Sano, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Kenichi Nakamura, Masayuki Mita, Tomiyoshi Saito, Yoichi Hamazaki, Masatsugu Ohta, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 (2) ページ: 359-361
• [雑誌論文] Circulating intranuclear proteins may play a role in development of disseminated intravascular coagulation in individuals with acute leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kayo Harada-Shirado, Xintao Wang, Hirotaka Mori, Masahiko Fukatsu, Hiroshi Takahashi, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Shingo Yamada, Takashi Ito, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 (3) ページ: 378-387
• [雑誌論文] Optimal timing of apheresis for the efficient mobilization of peripheral blood progenitor cells recruited by high-dose granulocyte colony-stimulating factor in healthy donors (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Keiji Minakawa, Masahiko Fukatsu, Hirotaka Mori, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Yoshihiko Ohara, Nobuhisa Takahashi, Kazuhiko Mochizuki, Hideki Sano, Kenenth E Nollet, Kazuei Ogawa, Hitoshi Ohto, Atsushi Kikuta, Kazuhiko Ikeda, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Transfusion and Apheresis Science 巻: 59 (3) ページ: 102737-102737
• [雑誌論文] A critical role of the Gas6-Mer axis in endothelial dysfunction contributing to TA-TMA associated with GVHD (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Furukawa, Xintao Wang, Hiroshi Ohkawara, Masahiko Fukatsu, Lobna Alkebsi, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Kazuei Ogawa, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Blood advances 巻: 3 (14) ページ: 2128-2143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 造血器腫瘍に合併する DIC への核内蛋白の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第 14 回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 血液腫瘍に合併する DIC の診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第 21 回 日本検査血液学会学術集会
• [学会発表] 急性白血病の DIC 診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] HIV 感染に合併した赤芽球癆の 1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 哲, 永田兼司, 柳沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 遠藤麻美子, 森 博 隆, 高橋裕志, 大河原浩, 小川一英, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 発症後 4 日で突然の心停止に至った血栓性血小板減少性紫斑病の 1 剖検例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田満喜, 関根 黎, 深津真彦, 森 博隆, 原田佳代, 木村 哲, 大河原浩, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 第 219 回 日本内科学会 東北地方会
• [学会発表] 難治性結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に対して rituximab 併用化学 療法が奏功した一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 矢澤里穂, 佐野隆浩, 高橋裕志, 大河原浩, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 129 回 日本血液学会 東北地方会
• [学会発表] IgG4 関連疾患の治療中に発症したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の 1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栁沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 木村 哲, 遠藤麻美子, 森 博隆, 高橋裕 志, 大河原浩, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 221 回 日本内科学会 東北地方会
• [学会発表] 当院におけるポナチニブの使用経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大河原浩
  • 学会等名: Ph+白血病学術講演会
• [学会発表] GVHD及びTMAの病態におけるGas6-TAM受容体シグナルの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川未希 大河原浩
  • 学会等名: 2018年10月日本血液学会総会（大阪）
• [学会発表] A Critical Role of Growth Arrest-Specific Gene 6-Mer Axis in the Pathogenesis of Endothelial Damage Contributing to Thrombotic Microangiopathy Associated with Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川未希 大河原浩
  • 学会等名: 2018年12月米国血液学会学術集会(サンディエゴ)
  • 国際学会
• [学会発表] A critical role of growth arrest-specific gene 6 in the pathogenesis of HSCT-associated thrombotic microangiopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Takeyasu, Hiroshi Ohkawara, Koichiro Fukuchi, Wang Xiangmin, Koki Ueda, Kazuhiko Ikeda, Kazuei Ogawa,Takayuki Ikezoe.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会 (2017.10.20東京) 優秀ポスター賞受賞
• [備考] 福島県立医科大学 血液内科学講座 研究内容
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/home/hemato/kenkyu.html