シェーグレン症候群発症の分子機構と制御

• 研究課題/領域番号: 17K09966
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 住田 孝之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00183054)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: シェーグレン症候群 / Th1細胞 / Treg細胞 / iPS細胞 / ムスカリン作動性アセチルコリン受容体3 / T細胞抗原受容体 / T細胞機能転換分子 / 膠原病学 / ムスカリン作働性アセチルコリン受容体3 / T細胞昨日転換分子 / ムスカリン作動性アセチルコリン受容体 / T細胞抗原病受容体

研究成果の概要

シェーグレン症候群(SS)の発症機序において、病因細胞であるM3R反応性Th1細胞の抗原特異性を維持したまま、制御機能をもったTreg細胞へ機能チェンジする誘導分子を検索し、創薬化することを目的とした。その結果、M3R反応性Th1細胞からT-iPS細胞への作成、T-iPS細胞からDC細胞への分化誘導、T-iPS細胞からCD34+CD43+細胞への分化誘導に成功した。今後、T-iPS細胞からCD4+Treg細胞へ分化誘導することに成功できれば、SSの病因細胞であるM3R反応性Th1細胞を制御機能を持ったTreg細胞へ機能転換する分子を検索することができよう。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シェーグレン症候群(SS)は、ドライアイやドライマウスだけではなく全身の臓器病変を生じる自己免疫疾患である。全身の臓器病変に対する治療は、ステロイドや免疫抑制薬が主体であり、副作用として感染症、悪性腫瘍、生活習慣病、骨粗鬆症などを合併し、QOLの低下が起きてしまうことが問題となっている。本研究の意義は、SSの発症機序に基づいた治療戦略を開発するため、副作用のない疾患特異的な治療薬が創薬され患者さんのQOLの向上が期待されることである。

研究成果

• [雑誌論文] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic airway inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Tahara-Hanaoka S, Almeida MS, Hitomi K, Shibagaki S, Kanemaru K, Lin YH, Iwata K, Miyake S, Shibayama S, Sumida T, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 204(4) 号: 4 ページ: 753-762
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RORγt antagonist improves Sj?gren's syndrome‐like sialadenitis through downregulation of CD25 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Yuko、Tsuboi Hiroto、Moriyama Masafumi、Asashima Hiromitsu、Kudo Hanae、Takahashi Hiroyuki、Honda Fumika、Abe Saori、Kondo Yuya、Takahashi Satoru、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: - 号: 4 ページ: 766-777
  • DOI: 10.1111/odi.13255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic rice seeds expressing altered peptide ligands against the M3 muscarinic acetylcholine receptor suppress experimental sialadenitis-like Sjogren’s syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo Hanae、Tsuboi Hiroto、Asashima Hiromitsu、Takahashi Hiroyuki、Ono Yuko、Abe Saori、Honda Fumika、Kondo Yuya、Wakasa Yuhya、Takaiwa Fumio、Takano Makoto、Matsui Minoru、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1664368
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential involvement of OX40 in the regulation of autoantibody sialylation in arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kurata, Isao Matsumoto, Ayako Ohyama, Atsumu Osada, Hiroshi Ebe, Hoshimi Kawaguchi, Shunta Kaneko, Yuya Kondo, Hiroto Tsuboi, Azusa Tomioka, Hiroyuki Kaji, Takayuki Sumida
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 78 号: 11 ページ: 1488-1496
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215195
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLD4 is a genetic determinant to systemic lupus erythematosus and involved in murine autoimmune phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Akizuki S, Ishigaki K, Kochi Y, Law SM, Matsuo K, Ohmura K, Suzuki A, Nakayama M, Iizuka Y, Koseki H, Ohara O, Hirata J, Kamatani Y, Matsuda F, Sumida T, Yamamoto K, Okada Y, Mimori T, Terao C.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 78 号: 4 ページ: 509-518
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Placenta Specific 8 Suppresses IL-18 Production through Regulation of Autophagy and Is Associated with Adult Still Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Segawa Seiji、Kondo Yuya、Nakai Yuji、Iizuka Akira、Kaneko Shunta、Yokosawa Masahiro、Furuyama Kotona、Tsuboi Hiroto、Goto Daisuke、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 12 ページ: 3534-3545
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical practice guideline for Sj?gren’s syndrome 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumida Takayuki、Azuma Naoto、Moriyama Masafumi、Takahashi Hiroyuki、Asashima Hiromitsu、Honda Fumika、Abe Saori、Ono Yuko、Hirota Tomoya、Hirata Shintaro、Tanaka Yoshiya、Shimizu Toshimasa、Nakamura Hideki、Kawakami Atsushi、Sano Hajime、Ogawa Yoko、Tsubota Kazuo、Ryo Koufuchi、Saito Ichiro、Tsuboi Hiroto
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 3 ページ: 383-408
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1438093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splicing variant ofWDFY4augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kochi Yuta et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 77 号: 4 ページ: 602-611
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional Regulation of CD4+ T Cell Differentiation in Experimentally Induced Arthritis and Rheumatoid Arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yuya、Yokosawa Masahiro、Kaneko Shunta、Furuyama Kotona、Segawa Seiji、Tsuboi Hiroto、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: in press 号: 5 ページ: 653-661
  • DOI: 10.1002/art.40398
  • NAID: 120007134136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Analysis of Dendritic Cells Generated from T-iPSCs from CD4+ T Cell Clones of Sj?gren's Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Ando Miki、Lai Chen-Yi、Mochizuki Shinji、Nakanishi Mahito、Nishimura Toshinobu、Tsuboi Hiroto、Hirota Tomoya、Takahashi Hiroyuki、Matsumoto Isao、Otsu Makoto、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8 号: 5 ページ: 1155-1163
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高橋広行、坪井洋人、瀬川誠司、浅島弘充、安部沙織、工藤華枝、小野由湖、本田文香、近藤裕也、松本功、大津真、住田孝之 (2019)
  • 著者名/発表者名: シェーグレン症候群におけるM3R反応性Th1細胞由来T-iPS細胞を応用した治療戦略
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] シェーグレン症候群におけるM3R反応性Th1細胞由来T-iPS細胞を応用した治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋広行、坪井洋人、安部沙織、小野由湖、本田文香、安藤美樹、近藤裕也、松本功、大津真、住田孝之
  • 学会等名: 第28回シェーグレン症候群学会学術集会
• [学会発表] Detection of circulating M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive Th17 cells in patients with primary Sjogren's syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe S, Tsuboi H, Kudo H, Ono Y, Honda F, Kurata I, Yagishita M, Takahashi H, Yokosawa M, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] シェーグレン症候群患者末梢血中におけるM3ムスカリン作働性アセチルコリン受容体(M3R)反応性Th17細胞 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安部沙織、坪井洋人、本田文香、小野由湖、高橋広行、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第28回シェーグレン症候群学会学術集
• [学会発表] Detection and Clinical Significance of Circulating M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Reactive Th17 Cells in Patients with Primary Sjogren’s Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe S, Tsuboi H, Ono Y, Honda F, Kurata I, Yagishita M, Ohyama A, Takahashi H, Matsumoto A, Sumida T.
  • 学会等名: The 2019 ACR/ARHP Annual Meeting in Atlanta
  • 国際学会
• [学会発表] A potential role of NR4A2 overexpression in CD4+ T cells in the pathogenesis of Sjogren's Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 14th International Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 国際学会
• [学会発表] RORγt antagonis suppressed spontaneous sialadenitis in RORγt transgenic mice via inhibition of IL-17 production with increase of regulatory T cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Tsuboi H, Moriyama M, Asashima H, Kudo H, Takahashi H, Kondo Y, Matsumoto I, Nakaramura S, Sumida T.
  • 学会等名: 14th International Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of suppressive ability and its mechanisms of rice seeds expressing altered peptide ligands against M3 muscarinic acetylcholine receptor (M3R) induced sialadenitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo H, Tsuboi H, Asashima H, Takahashi H, Ono Y, Abe S, Kondo Y, Wakasa Y, Takaiwa F, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 14th International Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 国際学会
• [学会発表] シェーグレン症候群患者のCD4陽性T細胞におけるNR4A2発現亢進とTh17分化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋広行、坪井洋人、浅島弘充、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] M3ムスカリン作働性アセチルコリン受容体(M3R) 誘導性唾液腺炎に対するaltered peptide ligand (APL)発現米の抑制効果と 作用メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤華枝、坪井洋人、浅島弘充、髙橋広行、小野由湖、安部沙織、近藤裕也、若佐雄也、高岩文雄、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] シェーグレン症候群 vs IgG4関連疾患：似て非なる病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 住田孝之
  • 学会等名: 第27回シェーグレン症候群学会
  • 招待講演
• [学会発表] The functional analysis of dendritic cells developed from T-iPS cells-derived from a single CD4+ T cell of Sjogren’s syndrome, (2017)
  • 著者名/発表者名: Asashima H, Iizuka M, Ando M, Lai C-Y, Tsuboi H, Hirota T, Takahashi H, Matsumoto I, Otsu M, Sumida T.
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] The functional analysis of dendritic cells developed from T-iPS cells-derived from a single CD4+ T cell of Sjogren’s syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Asashima H, Iizuka M, Ando M, Lai C-Y, Tsuboi H, Hirota T, Takahashi H, Matsumoto I, Otsu M, Sumida T
  • 学会等名: The 7th East Asian Group of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] シェーグレン症候群患者由来T-iPS細胞から誘導した樹状細胞の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅島弘充、飯塚麻菜、安藤美樹、頼貞儀、坪井洋人、高橋広行、松本功、大津真、住田孝之
  • 学会等名: 第26回シェーグレン症候群学会学術集会
• [図書] シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内勤、川上純、住田孝之
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823694