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樹状細胞を標的とした全身性エリテマトーデス新規創薬研究

研究課題

研究課題/領域番号 17K09971
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 膠原病・アレルギー内科学
研究機関東京大学

研究代表者

庄田 宏文  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20529036)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード全身性エリテマトーデス / iPS細胞 / 遺伝子変異 / インターフェロン / PADI4 / 好中球 / rare variant / 創薬 / 樹状細胞 / 膠原病
研究成果の概要

全身性エリテマトーデス(SLE)患者からiPS細胞株を樹立した。またiPS細胞を樹状細胞へ分化させ、I型インターフェロン(IFN)を過剰産生するSLE病態モデルを確立した。全エキソン解析より、SLEに関連した新規遺伝子変異を同定し、その機能解析をSLE-iPS細胞株を用いて行うことで、この遺伝子変異がSLEにおける過剰な炎症性サイトカイン産生に関与していることが明らかとなった。また、マウスモデル研究により好中球におけるPADI4-JLP-p38 MAPK pathwayが腎への遊走に関与し、腎炎悪化の新たな機序を同定した。これらの成果はSLEの新規治療標的として期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全身性エリテマトーデス(SLE)は難病であり、治療薬もステロイドが中心でその副作用による臓器障害が大きな問題となっている。従って副作用の少ない疾患特異的な創薬標的の探索と創薬が必須である。一方で、SLE患者からの検体を用いた病態研究は技術的・倫理的な限界があり、従来の方法では推進が困難であった。本研究はSLE患者から疾患特異的iPS細胞を作成することで、SLEの病態モデルを作成し、研究を推進した。研究成果として家族歴のあるSLE-iPS細胞株での遺伝子変異が炎症性サイトカインの過剰産生に関与していることを明らかとなり、新規創薬標的として期待できる。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34+ cells using the auto-erasable Sendai virus vector.2019

    • 著者名/発表者名
      Okumura T, Horie Y, et al.
    • 雑誌名

      Stem Cell Res Ther.

      巻: 10 号: 1 ページ: 185-185

    • DOI

      10.1186/s13287-019-1273-2

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Immune Profiling and Precision Medicine in Systemic Lupus Erythematosus2019

    • 著者名/発表者名
      Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 8 号: 2 ページ: 140-140

    • DOI

      10.3390/cells8020140

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HLA-DRB1 Shared Epitope Alleles and Disease Activity Are Correlated with Reduced T Cell Receptor Repertoire Diversity in CD4+ T Cells in Rheumatoid Arthritis.2018

    • 著者名/発表者名
      Sakurai K, Ishigaki K, Shoda H, Nagafuchi Y, Tsuchida Y, Sumitomo S, Kanda H, Suzuki A, Kochi Y, Yamamoto K, Fujio K.
    • 雑誌名

      Journal of Rheumatology

      巻: 45 号: 7 ページ: 905-914

    • DOI

      10.3899/jrheum.170909

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Egr2-independent, Klf1-mediated induction of PD-L1 in CD4+ T cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Teruya S, Okamura T, Komai T, Inoue M, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 号: 1 ページ: 7021-7021

    • DOI

      10.1038/s41598-018-25302-1

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transforming Growth Factor-β and Interleukin-10 Synergistically Regulate Humoral Immunity via Modulating Metabolic Signals.2018

    • 著者名/発表者名
      Komai T, Inoue M, Okamura T, Morita K, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K.
    • 雑誌名

      Front Immunol

      巻: 9 ページ: 1364-1364

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.01364

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] New horizons in clinical immunology: applications of induced pluripotent stem cells for the analysis of immune disorders.2018

    • 著者名/発表者名
      Shoda H, Natsumoto B, Fujio K.
    • 雑誌名

      Immunol Med.

      巻: 41 号: 1 ページ: 12-16

    • DOI

      10.1080/09114300.2018.1451596

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] .Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis.2017

    • 著者名/発表者名
      Ishigaki K, Kochi Y, Suzuki A, Tsuchida Y, Tsuchiya H, Sumitomo S, Yamaguchi K, Nagafuchi Y, Nakachi S, Kato R, Sakurai K, Shoda H, Ikari K, Taniguchi A, Yamanaka H, Miya F, Tsunoda T, Okada Y, Momozawa Y, Kamatani Y, Yamada R, Kubo M, Fujio K, Yamamoto K.
    • 雑誌名

      Nat Genet.

      巻: 49 ページ: 1120-1125

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Increased serum concentrations of IL-1 beta, IL-21 and Th17 cells in overweight patients with rheumatoid arthritis.2017

    • 著者名/発表者名
      Shoda H, Nagafuchi Y, Tsuchida Y, Sakurai K, Sumitomo S, Fujio K, Yamamoto K.
    • 雑誌名

      Arthritis Res Ther.

      巻: 19 ページ: 111-111

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] SLE Pathogenesis Padi4 contributes to the development of mouse model of lupus nephritis via promoting neutrophil infiltration into kidney2019

    • 著者名/発表者名
      Hanata Norio, Shoda Hirofumi, Hatano Hiroaki, Nagafuchi Yasuo, Komai Toshihiko, Okamura Tomohisa, Yamamoto Kazuhiko, Fujio Keishi
    • 学会等名
      第63回 日本リウマチ学会 学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] PAD4により制御される好中球のp38 MAPK経路がループスモデルマウスにおいて免疫複合体沈着を伴う腎炎発症に寄与する2019

    • 著者名/発表者名
      花田 徳大, 庄田 宏文, 波多野 裕明, 永渕 泰雄, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 鈴木 亜香里, 善岡 克次, 山本 一彦, 藤尾 圭志
    • 学会等名
      第47回 日本臨床免疫学会 学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 姉妹SLE患者由来iPS細胞及びゲノム編集技術を用いたrare variantsの探索と機能証明2019

    • 著者名/発表者名
      夏本 文輝, 庄田 宏文, 林 煥庭, 永渕 泰雄, 大津 真, 山本 一彦, 谷口 英樹, 藤尾 圭志
    • 学会等名
      第47回 日本臨床免疫学会 学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Peptidylarginine deiminase 4 deficiency ameliorated imiquimod-induced lupus mice model2018

    • 著者名/発表者名
      Hanata N, Shoda H, Komai T, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K
    • 学会等名
      第62回日本リウマチ学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Pathophysiological research of systemic lupus erythematosus(SLE) using SLE patient-derived iPS cells with genome editing approach2018

    • 著者名/発表者名
      Natsumoto B, Shoda H, Lin HT, Lai YL, Nagafuchi Y, Otsu M, Yamamoto K, Fujio K
    • 学会等名
      第62回日本リウマチ学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Peptidylarginine deimiase 4欠損により腎臓への好中球浸潤が減少しループスモデルにおける腎炎が改善する2018

    • 著者名/発表者名
      花田 徳大, 庄田 宏文, 波多野 裕明, 永渕 泰雄, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 鈴木 亜香里, 山本 一彦, 藤尾 圭志
    • 学会等名
      第46回日本臨床免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] The possibility of induced pluripotent stem cells for investigation of autoimmune diseases2018

    • 著者名/発表者名
      庄田宏文
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Effects of peptidylarginine deiminase inhibition in imiquimod-induced lupus-like model mice.2017

    • 著者名/発表者名
      花田 徳大、庄田 宏文、駒井 俊彦、岡村 僚久、藤尾 圭志、山本 一彦.
    • 学会等名
      第61回日本リウマチ学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Immunological phenotyping of obese patients with rheumatoid arthritis2017

    • 著者名/発表者名
      庄田 宏文、永渕 泰雄、土田 優美、櫻井 恵一、住友 秀次、藤尾 圭志、山本 一彦.
    • 学会等名
      第61回日本リウマチ学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Characterization of immune cells differentiated from SLE patient-derived Induced Pluripotent Stem Cells.2017

    • 著者名/発表者名
      夏本 文輝、庄田 宏文、林 煥庭、頼 貞儀、石垣 和慶、高地 雄太、藤尾 圭志、大津 真、山本 一彦.
    • 学会等名
      第61回日本リウマチ学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 全身性エリテマトーデス(SLE)疾患特異的iPS細胞を用いたSLE病態解明研究.2017

    • 著者名/発表者名
      夏本 文輝、庄田 宏文、林 煥庭、頼 貞儀、永渕 泰雄、石垣 和慶、高地 雄太、大津 真、山本 一彦、藤尾 圭志.
    • 学会等名
      第38回炎症・再生医学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Peptidylarginine deiminase 4欠損がImiquimod誘発ループスモデルマウスにおける病態を改善させる.2017

    • 著者名/発表者名
      花田 徳大、庄田 宏文、駒井 俊彦、岡村 僚久、鈴木 亜香里、山本 一彦、藤尾 圭志.
    • 学会等名
      第45回日本臨床免疫学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 全身性エリテマトーデス(SLE)疾患特異的iPS細胞を用いたSLE病態解明研究.2017

    • 著者名/発表者名
      夏本 文輝、庄田 宏文、林 煥庭、頼 貞儀、永渕 泰雄、石垣 和慶、高地 雄太、大津 真、山本 一彦、藤尾 圭志.
    • 学会等名
      第45回日本臨床免疫学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] The effects of peptidylarginine deiminase 4 in imiquimod-induced lupus model mice.2017

    • 著者名/発表者名
      花田 徳大、庄田 宏文、駒井 俊彦、岡村 僚久、鈴木 亜香里、山本 一彦、藤尾 圭志.
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Pathophysiological analysis of systemic lupus erythematosus (SLE) using patient-derived induced pluripotent stem cells.2017

    • 著者名/発表者名
      夏本 文輝、庄田 宏文、林 煥庭、頼 貞儀、永渕 泰雄、石垣 和慶、高地 雄太、山本 一彦、大津 真、藤尾 圭志
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] The role of PADs in rheumatoid arthritis.2017

    • 著者名/発表者名
      Hirofumi Shoda
    • 学会等名
      International forum for RA
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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