関節リウマチ検体のトランスクリプトーム解析で同定された新規シグナルの検討

• 研究課題/領域番号: 17K09972
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20392996)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 関節リウマチ / トランスクリプトーム解析 / パスウェイ解析 / 発現変動遺伝子 / 免疫学 / シグナル伝達 / 内科

研究成果の概要

本研究では、関節リウマチ患者の末梢血CD4陽性T細胞亜分画のトランスクリプトーム解析を行い、疾患活動性と相関する遺伝子群でT細胞受容体・RICTOR・KDM5A関連シグナルが亢進し、アバタセプト投与で抑制されることを明らかにした。
また、健常人末梢血5分画のeQTL遺伝子カタログと関節リウマチのGWASデータを統合することで、関節リウマチの各細胞分画でのサイトカインパスウェイの推測を可能にした。また、関節リウマチのリスクSNPがB細胞上のCD83の発現に負のeQTL効果を持ち、CD27－IgD－ double negative B細胞を増加させ、B細胞分化に影響を与えている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、研究開始当初は報告数の少なかった、CD4陽性T 細胞亜分画を分取して遺伝子解析を行ったところに新規性がある。亜分画の解析を行うことで、細胞分画比率の変化に影響を受けずに、関節リウマチにおける各細胞分画の変動発現遺伝子、細胞内シグナル、薬剤投与の影響を明らかにすることができた。
また、本研究では、健常人末梢血細胞分画のeQTL遺伝子カタログを関節リウマチのGWASデータと統合することによって、疾患検体データが揃っていない状況であっても疾患における各細胞分画内のシグナル伝達や、細胞分画比率の相関解析を行うことが可能となり、解析の可能性が大きく広がったという意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] A gene module associated with dysregulated TCR signaling pathways in CD4 + T cell subsets in rheumatoid arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Nakachi Shinichiro、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Hanata Norio、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 89 ページ: 21-29
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of CD83 Expression on B Cells and the Genetic Basis for Rheumatoid Arthritis: Comment on the Article by Thalayasingam et al (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Yumi、Sumitomo Shuji、Ota Mineto、Tsuchiya Haruka、Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi、Ishigaki Kazuyoshi、Yamaguchi Kensuke、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 70 号: 10 ページ: 1695-1696
  • DOI: 10.1002/art.40652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis: a systematic review (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0078-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Kazuyoshi、Kochi Yuta、Suzuki Akari、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Sumitomo Shuji、Yamaguchi Kensuke、Nagafuchi Yasuo、Nakachi Shinichiro、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Shoda Hirofumi、Ikari Katsunori、Taniguchi Atsuo、Yamanaka Hisashi、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、et al.、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 号: 7 ページ: 1120-1125
  • DOI: 10.1038/ng.3885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 関節リウマチ患者由来滑膜維芽細胞の統合的機能ゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋 遥香、太田 峰人、住友 秀次、石垣 和慶、鈴木 亜香里、坂田 豊典、高地 雄太、門野 夕峰、白髭 克彦、田中 栄、山本 一彦、藤尾 圭志
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 刺激下でのCD4陽性T細胞における遺伝的要因による遺伝子発現の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土田 優美、太田 峰人、石垣 和慶、住友 秀次、山口 健介、永渕 泰雄、土屋 遥香、庄田 宏文、鈴木 亜香里、山本 一彦、高地 雄太、藤尾 圭志
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 住友 秀次, 永渕 泰雄, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 石垣 和慶, 神田 浩子, 立石 晶子, 鈴木 亜香里, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞亜分画のmodule解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 鈴木 亜香里, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • 学会等名: 第22回リウマチフォーラム
• [学会発表] Genetic perturbation of immunological gene expression in T cells under different polarizing conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumi Tsuchida, Shuji Sumitomo, Kazuyoshi Ishigaki, Mineto Ota, Haruka Tsuchiya, Akari Suzuki, Yuta Kochi, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] A Reduction in the Expression of CD83 on B Cells May Underlie the Genetic Predisposition for Rheumatoid Arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumi Tsuchida, Shuji Sumitomo, Mineto Ota, Kazuyoshi Ishigaki, Kensuke Yamaguchi, Yasuo Nagafuchi, Haruka Tsuchiya, Hirofumi Shoda, Akari Suzuki, Kazuhiko Yamamoto, Yuta Kochi, Keishi Fujio
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 仲地 真一郎, 加藤 里佳, 櫻井 恵一, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 仲地 真一郎, 加藤 里佳, 櫻井 恵一, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] A gene module associated with dysregulated TCR signaling pathways in CD4+ T cell subsets in rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuji Sumitomo, Yasuo Nagafuchi, Yumi Tsuchida, Haruka Tsuchiya, Mineto Ota, Kazuyoshi Ishigaki, Shinichiro Nakachi, Rika Kato, Keiichi Sakurai, Norio Hanata, Shoko Tateishi, Hiroko Kanda, Akari Suzuki, Yuta Kochi, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 19th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress (APLAR 2017)
  • 国際学会