高安動脈炎の病因解明と治療法改良への遺伝子研究成果からのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 17K09975
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉藤 元 京都大学, 医学研究科, 助教 (20422975)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 高安動脈炎 / iPS細胞 / IL-12 / 一塩基多型 / サイトカイン

研究成果の概要

高安動脈炎は、大動脈などを侵し、若年女性に好発する希少疾患である。高安動脈炎の全ゲノム関連解析によりIL12B遺伝子領域のSNPが見つかっている。IL12B遺伝子はp40をコードし、p40はIL-12、IL-23の共通サブユニットである。高安動脈炎患者と健常者のPMBCやiPS細胞を用いて、IL12B遺伝子の病態への関連を検討した。リスク型SNPを持つ患者由来マクロファージにおいて、リスク型SNPを持たない患者由来マクロファージよりも、上清中p40濃度が有意に高かった。p40濃度は、患者iPS細胞由来マクロファージ上清中で、健常者iPS細胞由来マクロファージ上清中よりも高かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高安動脈炎患者において、発症リスク型SNPの影響によりp40産生能が高くなり、ヘルパーT細胞の活性化を通して、血管炎病態を引き起こしている可能性が示唆された。2015年、著者らはp40を阻害する生物学的製剤ウステキヌマブを高安動脈炎患者3名に投与するパイロット試験を行い、症状・臨床データの改善を認めた（Terao, Scand J Rheum）。次段階となる臨床治験の論理的根拠を強化するために、本計画において、高安動脈炎患者検体や疾患特異的iPS細胞を用いた基礎実験を行った。今回得られた結果は、p40を標的とする高安動脈炎の新規治療薬開発につながることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 【特集-リウマチ性疾患における遺伝素因と環境要因】 血管炎と遺伝子多型 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉藤 元
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 61 ページ: 122-7
• [雑誌論文] 【血管炎症候群のupdate】 高安動脈炎のゲノム遺伝学的研究と生物学的製剤の有効性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉藤 元, 寺尾知可史
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 61 ページ: 523-9
• [雑誌論文] Pathophysiology of large vessel vasculitis and utility of interleukin-6 inhibition therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 29 号: 2 ページ: 287-293
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1546358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B*52 in Takayasu arteritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Yoshifuji H, Matsumura T, Naruse TK, Ishii T, Nakaoka Y, Kirino Y, Matsuo K, Origuchi T, Shimizu M, Maejima Y, Amiya E, Tamura N, Kawaguchi T, Takahashi M, Setoh K, Ohmura K, Watanabe R, Horita T, Atsumi T, Matsukura M, Miyata T, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 51 ページ: 13045-13050
  • DOI: 10.1073/pnas.1808850115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel susceptibility locus in the IL12B region is associated with the pathophysiology of Takayasu arteritis through IL-12p40 and IL-12p70 production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yoshifuji H, Shimizu M, Kitagori K, Murakami K, Nakashima R, Imura Y, Tanaka M, Ohmura K, Matsuda F, Terao C, Mimori T.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 19 号: 1 ページ: 197-197
  • DOI: 10.1186/s13075-017-1408-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 【近未来のリウマチ医セッション】 希少疾患研究のすすめ －高安動脈炎の遺伝子研究－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉藤 元
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
• [学会発表] 高安動脈炎の新規関連領域及びHLAとLILRA3領域の相互作用の同定. (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史, 吉藤 元, 松村 貴由, 成瀬 妙子, 石井 智徳, 小室 一成, 木村 彰方, 磯部 光章, 三森 経世, 松田 文彦.
  • 学会等名: 日本内科学会
• [学会発表] 【教育講演3 血管炎】 ポリジーンから見た大型血管炎の病態と治療. (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉藤 元.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会中国・四国支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic Backgrounds and Pathophysiology of Large Vessel Vasculitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉藤 元
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] The SNP rs6871626 Located in IL12B Region may Influence on Vascular Lesions of Takayasu Arteritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yoshifuji H, Terao C, Murakami K, Nakashima R, Imura Y, Ohmura K, Mimori T.
  • 学会等名: 欧州リウマチ学会
  • 国際学会
• [学会発表] 高安動脈炎の遺伝学的要因と治療応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉藤 元
  • 学会等名: 日本リウマチ学会