治療抵抗性関節リウマチに対するTet3を標的とするエピゲノム創薬

• 研究課題/領域番号: 17K09992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 中野 和久 産業医科大学, 医学部, 講師 (50406500)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 関節リウマチ / サイトカイン / 滑膜 / DNAメチル化 / エピゲノム / 滑膜細胞 / エピジェネティクス / 炎症性サイトカイン / TET3 / 糖鎖修飾 / 内科 / 発現制御

研究成果の概要

代表的な自己免疫疾患である関節リウマチ（RA）においては、炎症環境下で関節滑膜にエピゲノム変化が生じることでより関節破壊を来たしやすい形質が獲得され、治療抵抗性となることが想定される。我々は一連の検討により、DNA脱メチル化酵素であるTET3が、TNFαのような炎症性サイトカインなどにより誘導され、多くの遺伝子の発現を変化させることを明らかにし、RA病態形成におけるepigenetic gate-keeperとして、炎症の遷延化の鍵を握っている可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、関節リウマチ（RA）においては、生物学的製剤やJAK阻害剤などの分子標的薬の登場により、寛解を目指した治療が可能となったが、分子標的療法でもその３割から４割は治療抵抗性を示し、治療経過とともに難治化する。今回の研究成果は、TET3を標的としたRA滑膜におけるエピゲノム異常の是正が、RA治療のブレークスルーとなりうる可能性を示唆した。