炎症性筋疾患におけるIL-21誘導性GM-CSF産生γδT細胞の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09995
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 須藤 明 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50447306)
• 研究分担者: 鈴木 浩太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (90554634)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: IL-21 / γδT細胞 / 自己免疫性筋炎 / GM-CSF

研究成果の概要

IL-21はヘルパーT細胞から産生され自己免疫疾患の発症に関与するが、自己免疫性筋炎の発症におけるIL-21の役割は不明であった。本研究者はIL-21の実験的自己免疫性筋炎における役割を検討し、IL-21欠損マウスでは筋肉へのGM-CSF産生 CX3CR1陽性γδT細胞の浸潤が抑制され、筋炎発症が抑制されることを見出した。さらに、IL-21がCX3CL1のプロモーターを活性化させること、炎症性筋疾患患者では血清中IL-21濃度とCX3CL1濃度が有意に相関していることを見出した。以上より、IL-21-CX3CL1-γδT細胞-GM-CSF axisが筋炎発症に関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の特色は、炎症性筋疾患発症におけるIL-21の役割に着目していることである。本研究者は以前よりIL-21の産生機構、及び自己免疫疾患におけるIL-21の役割に関する研究に従事し、多くの実績を残している。本申請研究は、炎症性筋疾患モデルにIL-21が関与していることをIL-21欠損マウスを用いた研究で明らかにし、さらに炎症性筋疾患患者で血清中IL-21濃度が高いことを見出しており、炎症性筋疾患の病態にIL-21が関与していることが強く示唆される。本申請研究は、炎症性筋疾患の治療法の開発に繋がる可能性も高く、その臨床的意義は大きいと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Children's Hospital of Philadelphia(米国)
• [雑誌論文] Sox12 enhances Fbw7-mediated ubiquitination and degradation of GATA3 in Th2 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Suehiro Ken-Ichi、Suto Akira、Suga Kensuke、Furuya Hiroki、Iwata Arifumi、Iwamoto Taro、Tanaka Shigeru、Kageyama Takahiro、Suzuki Kotaro、Hirose Koichi、Lefebvre V?ronique、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 0 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41423-020-0384-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Experience of musculoskeletal ultrasound scanning improves physicians’ physical examination skills in assessment of synovitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Saku Aiko, Furuta Shunsuke, Kato Manami, Furuya Hiroki, Suzuki Kazumasa, Fukuta Masashi, Suehiro Kenichi, Makita Sohei, Tamachi Tomohiro, Ikeda Kei, Takatori Hiroaki, Maezawa Yuko, Suto Akira, Suzuki Kotaro, Hirose Koichi, Nakajima Hiroshi.
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 39 号: 4 ページ: 1091-1099
  • DOI: 10.1007/s10067-020-04960-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] γδ T cells enhance TSLP production and ILC2 accumulation in house dust mite-induced allergic airway inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Saku A, Hirose K, Kageyama T, Kono K, Nakamura K, Yokota M, Maezawa Y, Suto A, Nakajima H.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 69 号: 1 ページ: 132-135
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.05.010
  • NAID: 130007788677
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-21 enhances mast cell accumulation in the intestine and exacerbates the development of experimental food allergy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Hirose K, Makita S, Kageyama T, Tamachi T, Saku A, Suto A, Suzuki K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 49(11) 号: 11 ページ: 1523-1526
  • DOI: 10.1111/cea.13473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fucosyltransferase 2 induces lung epithelial fucosylation and exacerbates house dust mite-induced airway inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saku A, Hirose K, Ito T, Iwata A, Sato T, Kaji H, Tamachi T, Suto A, Goto Y, Domino SE, Narimatsu H, Kiyono H, Nakajima H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 144(3) 号: 3 ページ: 698-709
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-12 produced by Ly6Clow macrophages prolongs the survival after myocardial infarction by preventing neutrophil influx. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota A, Suto A, Suzuki K, Kobayashi Y, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: - ページ: 41-52
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Treatment for Refractory Interstitial Lung Disease and Pneumomediastinum With Multidisciplinary Therapy Including Tofacitinib in a Patient With Anti-MDA5 Antibody-Positive Dermatomyositis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Ikeda K, Kageyama T, Kasuya T, Kumagai T, Furuya H, Furuta S, Tamachi T, Suto A, Suzuki K, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Clin Rheumatol. 巻: - 号: 8S ページ: S574-S577
  • DOI: 10.1097/rhu.0000000000000984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox12 promotes T reg differentiation in the periphery during colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: anaka S, Suto A, Iwamoto T, Kageyama T, Tamachi T, Takatori H, Suzuki K, Hirose K, Ohara O, Lefebvre V, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 号: 10 ページ: 2509-2519
  • DOI: 10.1084/jem.20172082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analyses of dermal innate lymphoid cells in mice lacking T-bet and STAT6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Takatori H, Tamachi T, Suto A, Suzuki K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: Supplement.1 ページ: S51-S53
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.05.004
  • NAID: 130007485242
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-bet inhibits innate lymphoid cell-mediated eosinophilic airway inflammation by suppressing IL-9 production (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuki A, Takatori T, Makita S, Yokota M, Tamachi T, Suto A, Suzuki K, Hirose K, Nakajima H
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 31023-31025
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.08.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-21 Exacerbates Autoimmune Myositis by Enhancing the Accumulation of GM-CSF?Producing γδ T Cells in the Muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Takahiro、Suto Akira、Iwamoto Taro、Tanaka Shigeru、Suehiro Kenichi、Yokoyama Yusuke、Saku Aiko、Furuta Shunsuke、Ikeda Kei、Suzuki Kotaro、Hirose Koichi、Nakajima Hiroshi
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 1 号: 8 ページ: 176-187
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.1700053
  • 査読あり
• [雑誌論文] IkBNS enhances follicular helper T-cell differentiation and function downstream of ASCL2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa J, Suzuki K, Meguro K, Tanaka S, Maezawa Y, Suto A, Fujimura L, Sakamoto A, Clevers H, Ohara O, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: S0091-6749 号: 1 ページ: 32476-32479
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.047
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Sox12 suppresses the production of Th2 cytokines through the degradation of GATA3 in Th2 cell (2019)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Suehiro, Akira Suto, Hiroshi Nakajima
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] TCR-mediated Sox12 induction promotes peripherally induced T regulatory cell differentiation under inflammatory conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Tanaka, Suto Akira, Takahiro Kageyama, Tomohiro Tamachi, Kotaro Suzuki, Koichi Hirose, and Hiroshi Nakajima.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Roles of Sox12 in the development of peripherally induced Treg cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suto A
  • 学会等名: The 2nd Chiba University - UC San Diego Symposium on Mucosal Immunology,
  • 国際学会
• [備考] 千葉大学 大学院医学研究院 アレルギー・臨床免疫学ホームページ
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/allergy-clin-immunol/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 アレルギー・臨床免疫学 研究業績
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/dept/allergy-clin-immunol/research/