肺炎球菌感染症の宿主防御に関与するオートファジーの分子基盤の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K10042
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 東京医科大学 (2019); 国立感染症研究所 (2017-2018)
• 研究代表者: 中村 茂樹 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (20399752)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肺炎球菌 / マクロファージ / オートファジー / CCL2 / 鼻咽頭クリアランス / 感染症 / 内科

研究成果の概要

マクロファージをオートファジー阻害剤で前処理したところ、肺炎球菌MOI 100暴露群においてCcl2 mRNA発現量が有意に低下した。次にJ774細胞を肺炎球菌で刺激しWesternblotを行なった結果、ATG5とLC3が検出され、wortmanninの前処理によってその検出強度が減弱した。抗LC3抗体による蛍光染色では肺炎球菌接種によってLC3発現量の増加し、wortmanninの前処理によってLC3発現量が減少した。透過電子顕微鏡での観察では、肺炎球菌菌体を取り込んだオートファゴゾ―ムと考えられる二重膜構造物の形成が確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺炎球菌感染、特に鼻咽頭クリアランスにおける宿主免疫応答が十分解明されておらず、また鼻咽頭クリアランスに着目した予防戦略もこれまでに認められていない。今回の研究成果は肺炎球菌に対するマクロファージ依存性防御機構、いわゆる自然免疫活性化による感染症防御法の新知見をオートファジーとの関連から明らかにしたものである。鼻粘膜局所におけるマクロファージのオートファジー活性化に基づくクリアランス機構の亢進による新たな肺炎球菌予防法を提案するものであり、将来的な臨床応用と社会福祉への貢献も可能であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Mycotic pseudoaneurysm of a pulmonary artery branch caused by Cladosporium. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa K, Uchino Y, Ishimoto S, Nakamura S, Honma T, Nakanishi Y, Hatta Y, Miyazaki Y, Sakurai H, Hao H, Sugitani M.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 68 ページ: 47-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Intravenous Peramivir Compared With Oseltamivir in High-Risk Patients Infected With Influenza A and B Viruses: A Multicenter Randomized Controlled Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Shigeki、Miyazaki Taiga、Izumikawa Koichi、Kakeya Hiroshi、Saisho Yutaka、Yanagihara Katsunori、Miyazaki Yoshitsugu、Mukae Hiroshi、Kohno Shigeru
  • 雑誌名: Open Forum Infectious Diseases 巻: 4 号: 3
  • DOI: 10.1093/ofid/ofx129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary Actinomycosis Mimicking Pulmonary Aspergilloma and a Brief Review of the Literature (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi Yoshitsugu、Nakamura Shigeki、Ashizawa Nobuyuki、Oshima Kazuhiro、Tanaka Akitaka、Miyazaki Taiga、Izumikawa Koichi、Yanagihara Katsunori、Yamamoto Yoshihiro、Miyazaki Yoshitsugu、Mukae Hiroshi、Kohno Shigeru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 4 ページ: 449-453
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7620
  • NAID: 130005345660
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and microbiological characteristics of breakthrough candidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients in a Japanese hospital. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Araoka H, Yamamoto H, Asano-Mori Y, Nakamura S, Yamagoe S, Ohno H, Miyazaki Y, Abe M, Yuasa M, Kaji D, Kageyama K, Nishida A, Ishiwata K, Takagi S, Yamamoto G, Uchida N, Izutsu K, Wake A, Taniguchi S, and Yoneyama A.
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother 巻: 182 号: 4 ページ: 847-853
  • DOI: 10.1128/aac.01791-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative efficacies of daptomycin, vancomycin, and linezolid in experimental enterococcal peritonitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajihara Toshiki、Nakamura Shigeki、Iwanaga Naoki、Oshima Kazuhiro、Hirano Katsuji、Miyazaki Taiga、Izumikawa Koichi、Yanagihara Katsunori、Miyazaki Yoshitsugu、Hattori Noboru、Kohno Nobuoki、Kohno Shigeru、Mukae Hiroshi
  • 雑誌名: J Infect Chemoth 巻: 23 号: 7 ページ: 498-501
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2016.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unexpected effects of azole transporter inhibitors on antifungal susceptibility in Candida glabrata and other pathogenic Candida species (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi Yohsuke、Miyazaki Taiga、Shimamura Shintaro、Nakayama Hironobu、Minematsu Asuka、Yamauchi Shunsuke、Takazono Takahiro、Nakamura Shigeki、Yanagihara Katsunori、Kohno Shigeru、Mukae Hiroshi、Izumikawa Koichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 7 ページ: e0180990-e0180990
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180990
  • NAID: 120006987443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case series of histoplasmosis patients with elevated serum soluble interleukin-2 receptor levels (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Takazono T, Iwata K, Senju H, Shimazaki T, Tashiro M, Saijo T, Tanaka T, Nakamura S, Imamura Y, Kojiro M, Miyazaki T, Tsukamoto M, Furumoto A, Morimoto K, Muraosa Y, Matsubara Y, Yanagihara K, Mukae H, Kamei K, Kohno S, Izumikawa K
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 23 号: 9 ページ: 642-647
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2017.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro and In vivo antifungal activities of T-2307, a novel arylamidine, against Cryptococcus gatiii: an emerging fungal pathogen. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Fukuda Y, Mitsuyama J, Tashiro M, Tanaka A, Takazono T, Saijo T, Yamamoto K, Nakamura S, Imamura Y, Miyazaki T, Kakeya H, Yamamoto Y, Yanagihara K, Mukae H, Kohno S, Izumikawa K.
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 巻: 72 号: 6 ページ: 1709-1713
  • DOI: 10.1093/jac/dkx020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 肺炎球菌に対する宿主免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村茂樹
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会ワークショップ11