血小板減少症を伴う橈尺骨癒合症患者で同定されたEVI1変異体の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K10045
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
• 研究分担者: 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602) ; 青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 血小板減少症 / MECOM / 橈尺骨癒合症 / 橈尺骨癒合 / HOXA11 / EVI1

研究成果の概要

患者サンプルでMECOM、HOXA11、SMAD6、NOG遺伝子の塩基配列決定を行った。その結果、稀なバリアントを同定したが、その意義はさらなる検討が必要である。臨床情報収集を続け、発表準備中である。
ゼブラフィッシュモデルにおいてmorpholinoを用いてmecom遺伝子抑制を用量依存性に表現型の変化が観察された。より詳細な観察のための条件検討を継続している。また、CRISPR/Cas9による遺伝子編集個体でも検討を続けている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果によって、ゼブラフィッシュにおける遺伝子改変モデルの作成と解析が可能となり、遺伝子バリアントの生体への影響がより容易に解析可能となった。MECOMのミスセンス変異や特定の部位を変異させた機能解析はこれまで他の研究グループでも成果が限られており、本研究の結果はMECOMの関連した病態に対して新たな知見を加えるのみならず、正常なMECOM機能の理解を深めるために重要な情報となる。

研究成果

• [雑誌論文] Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niihori Tetsuya、Nagai Koki、Fujita Atsushi、Ohashi Hirofumi、Okamoto Nobuhiko、Okada Satoshi、Harada Atsuko、Kihara Hirotaka、Arbogast Thomas、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Abe Taiki、Inoue Shin-ichi、Tsai I-Chun、Matsumoto Naomichi、Davis Erica E.、Katsanis Nicholas、Aoki Yoko
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 号: 6 ページ: 1233-1240
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent de novo MAPK8IP3 variants cause neurological phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Shinya、Yanagi Kumiko、Kikuchi Atsuo、Kobayashi Yasuko、Haginoya Kazuhiro、Matsumoto Hiroshi、Kurosawa Kenji、Ochiai Masayuki、Sakai Yasunari、Fujita Atsushi、Miyake Noriko、Niihori Tetsuya、ら
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: － 号: 6 ページ: 927-933
  • DOI: 10.1002/ana.25481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice with an Oncogenic HRAS Mutation are Resistant to High-Fat Diet-Induced Obesity and Exhibit Impaired Hepatic Energy Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Daiju、Inoue Shin-ichi、Miyagawa-Tomita Sachiko、Nakashima Yasumi、Niihori Tetsuya、Yamaguchi Seiji、Matsubara Yoichi、Aoki Yoko
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 27 ページ: 138-150
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.11.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated Braf induces esophageal dilation and gastric epithelial hyperplasia in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Shin-Ichi、Takahara Shingo、Yoshikawa Takeo、Niihori Tetsuya、Yanai Kazuhiko、Matsubara Yoichi、Aoki Yoko
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 26 号: 23 ページ: 4715-4727
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx354
  • 査読あり
• [雑誌論文] A patient with a novel purine-rich element binding protein A (PURA) mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Nakao H, Niihori T, Aoki Y.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 201-204
  • DOI: 10.1111/cga.12214
  • 査読あり
• [学会発表] RRAS2の活性化型生殖細胞変異はNoonan症候群を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 新堀哲也, 永井康貴, 藤田京志, 大橋博文, 岡本伸彦, 岡田賢, 原田敦子, 木原裕貴, Thomas Arbogast, 舟山亮, 城田松之, 中山啓子, 阿部太記, 井上晋一, I-Chun Tsai, 松本直通, Erica E. Davis, Nicholas Katsanis, 青木洋子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会