疾患モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 17K10070
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 若松 延昭 香川大学, 医学部, 客員研究員 (60274198)
• 研究分担者: 野村 紀子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 遺伝子医療研究部, 専門員 (00393132) ; 山田 憲一郎 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 遺伝子医療研究部, 主任研究員 (30291173) ; 千葉 陽一 香川大学, 医学部, 講師 (30372113)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: SLC19A3遺伝子 / チアミン / 疾患モデルマウス / 治療 / ミクログリア / 神経細胞死 / SLC19A3

研究成果の概要

チアミントランスポーター、SLC19A3の欠損症は常染色体劣性疾患であり、乳児期に発症する重症例では、著しい脳障害がみられ、チアミン以外の有効な薬物の同定が急務である。本研究では、チアミン制限餌で飼育したSlc19a3遺伝子のホモ欠失（KO）マウスに薬物を投与し、免疫組織学的手法を用いて脳の病態を解析した。その結果、ミノマイシンとエクセンディン投与群では、無処理のKOマウスと同様に、視床のNeuN陽性細胞は脱落し、GFAP陽性細胞とIba1陽性細胞の増加が見られたが、NAC投与のKOマウスでは上記の脳病理所見が軽度であった。NACはチアミン制限による脳病態の増悪を抑制できると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

チアミントランスポーターであるSLC19A3遺伝子の欠損症では、チアミンの摂取量が著しく低下するので、脳の活性型チアミン二リン酸（チアミンピロリン酸：TPP）が不足し、主にミトコンドリアでのエネルギー産生が障害され、リー脳症に類似した脳症状や脳MRI所見が見られる。従って、本研究により、体内で欠乏しているチアミン以外の本欠損症に有効な薬剤を同定することは、本欠損症のみならず、リー脳症の原因となる様々なミトコンドリアに異常が見られる疾患の治療に有効と考えられる。本研究では、NAC(Ｎアセチルシステイン）が本欠損症に有効なことを明らかにした。従って、NACはリー脳症の治療の候補薬である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and genetic characterization of a patient with SOX5 haploinsufficiency caused by a de novo balanced reciprocal translocation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Yamada K, Suzuki K, Inaba M, Nomura N, Suzuki Y, Katoh K, Mizuno S, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Gene 巻: 655 ページ: 65-70
  • DOI: 10.1016/j.gene.2018.02.049
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-dose thiamine prevents brain lesions and prolongs survival of Slc19a3-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yamada K, Fukuhara Y, Tsuji A, Shibata K, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(6) 号: 6 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular genetic characterization of two siblings with trisomy 2p24.3-pter and monosomy 5p14.3-pter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Kurosawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Yamada K, Watanabe S, Yokochi K, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 173(8) 号: 8 ページ: 2201-2209
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38313
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enokido Y, Yamada K, Inaba M, Kuwata K, Hanada N, Morishita T, Mizuno S, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(28) 号: 28 ページ: 45470-45483
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical involvement of ZEB2 in collagen fibrillogenesis: the molecular reminiscent of Mowat-Wilson syndrome with Ehlers-Danlos syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teraishi M, Takaishi M, Nakajima K, Ikeda M, Higashi Y, Shimoda S, Asada Y, Hijikata A, Ohara O, Hirai Y, Mizuno S, Fukada T, Furukawa T, Wakamatsu N, Sano S.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7:46565 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/srep46565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] phenotypes from infantile lethality to mild learning difficulties (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa J, Mimatsu H, Mizuno S, Okamoto N, Fukushi D, Tominaga K, Kidokoro H, Muramatsu Y, Nishi E, Nakamura S, Motooka D, Nomura N, Hayasaka K, Niihori T, Aoki Y, Nabatame S, Hayakawa M, Natsume J, Ozono K, Kinoshita T, Wakamatsu N, Murakami Y
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 805-815
  • DOI: 10.1002/humu.23219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hearing impairment in a female infant with interstitial deletion of 2q24.1q24.3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kurosawa K, Wakamatsu N, Masuda S.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) Epub ahead of print 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 118-121
  • DOI: 10.1111/cga.12207
  • NAID: 130008142364
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 疾患モデル動物を用いたSLC19A3欠損症の病態解明と治療薬の検索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭, 千葉陽一, 河内真知, 加藤君子, 野村紀子, 上野正樹, 山田憲一郎
  • 学会等名: 日本ビタミン学会 第71回大会（鳥取）2019.6.8.
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞移動におけるSADキナーゼの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西圭子, 丹伊田浩行, 田畑秀典, 城村由和, 植田高史, 山田憲一郎, 永田浩一, 若松延昭, 岸 将史, 鵜川眞也, 島田昌一, 東 雄二郎, 中西 真
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会/第62回神経化学会大会合同大会（新潟）2019.7.26.
• [学会発表] Mowat-Wilson症候群原因遺伝子ZEB2の発現調節因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予, 野村紀子, 若松延昭, 林 深
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会（福岡）2019.12.4.
• [学会発表] Thiamine restriction induces thalamic neurodegeneration in Slc19a3-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yamada K, Tsuji A, Shibata K, Wakamatsu N
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 症状が異なるXq27.1q28欠失の2女児例のX染色体不活性化解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤君子, 相場佳織, 福士大輔, 鈴木康予, 山田憲一郎, 若松延昭
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の初期脳病態の解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎, 千葉陽一, 河内真知, 加藤君子, 野村紀子, 上野正樹, 若松延昭
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] パーキンソン病の新規GBA変異の同定と患者由来リンパ芽球の機能解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予、近田彩香、加藤君子、山田憲一郎、福士大輔、石浦浩之、出口一志、三井 純、辻 省次、若松延昭
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] チアミンとビオチン併用療法を行ったBiotin-responsive Basal Ganglia Diseaseの1例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 友松典子、榊原崇文、山田憲一郎、若松延昭、嶋緑倫
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会（東京）
• [学会発表] 高ALP血症を呈するPIGO欠損症における遺伝子型と臨床症状の関係. (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷河純平、村上良子、富永康仁、見松はるか、岡本伸彦、青天目信、若松延昭,、木下タロウ、大薗惠一
  • 学会等名: The 12th Biennial Scientific Meeting of the ALPS Research Society（大阪）
• [学会発表] Two female patients with Xq27.3q28 deletion and skewed X-inactivation display similar phenotypes as Hunter syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katoh K, Aiba K, Fukushi D, Suzuki Y, Yamada K, Wakamatsu N
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017) (Kyoto, Japan)
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いたチアミントランスポーター（SLC19A3）欠損症の病態解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭、鈴木 香、 辻 愛、柴田克己、山田憲一郎
  • 学会等名: 平成29年度香川県医学会（観音寺）
• [学会発表] Clinical and molecular genetic characterization of two siblings with trisomy 2p24.3-pter and monosomy 5p14.3-pter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Kurosawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Yamada K, Watanabe S, Yokochi K, Wakamatsu N
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会（神戸）
• [学会発表] モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の病態解明とチアミン治療の検証. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎、鈴木 香、福原弥生、辻 愛、柴田克己、若松延昭
  • 学会等名: 2017年度 生命化学系学会合同年次大会 ConBio2017（神戸）
• [学会発表] メトホルミンがPIK3CA-related overgrowth spectrum（PROS）患者由来細胞におよぼす治療効果. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予、榎戸 靖、山田憲一郎、稲葉美枝、花田直樹、森下 剛、水野誠司、若松延昭
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017（神戸）