骨石灰化における局所リン産生機構の意義－ALPの重要性－

• 研究課題/領域番号: 17K10076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 窪田 拓生 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40629135)
• 研究分担者: 道上 敏美 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター(研究所), 環境影響部門, 部長 (00301804)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 小児科学、小児骨代謝学 / 小児内分泌学 小児骨代謝学 / 小児内分泌学 / 小児骨代謝学 / 小児科学

研究成果の概要

骨・軟骨石灰化のおけるアルカリホスファターゼ（ALP）によるリン産生の意義は明らかではない。ヒト間葉系幹細胞やヒト低ホスファターゼ患者由来誘導骨芽細胞を用いた石灰化誘導培養実験によって、ALP活性、リン濃度、ピロリン酸濃度、リン/ピロリン酸濃度比が骨石灰化や骨芽細胞分化マーカーに影響を与える可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨・軟骨石灰化のおけるアルカリホスファターゼ（ALP）によるリン産生の意義は明らかではない。ヒト間葉系幹細胞やヒト低ホスファターゼ患者由来誘導骨芽細胞を用いた石灰化実験によって、ALP活性、リン濃度、ピロリン酸濃度、リン/ピロリン酸濃度比が骨石灰化や骨芽細胞分化マーカーに影響を与える可能性が示唆された。成長障害を伴う骨や軟骨の石灰化障害、骨脆弱性疾患の病態解明や新規治療法の開発に寄与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Practice Guidelines for Hypophosphatasia* (2020)
  • 著者名/発表者名: Michigami Toshimi、Ohata Yasuhisa、Fujiwara Makoto、Mochizuki Hiroshi、Adachi Masanori、Kitaoka Taichi、Kubota Takuo、Sawai Hideaki、Namba Noriyuki、Hasegawa Kosei、Fujiwara Ikuma、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 29 号: 1 ページ: 9-24
  • DOI: 10.1297/cpe.29.9
  • NAID: 130007783622
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypophosphatasia in Japan: ALPL Mutation Analysis in 98 Unrelated Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Michigami T, Tachikawa K, Yamazaki M, Kawai M, Kubota T, Ozono K
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 106 号: 3 ページ: 221-231
  • DOI: 10.1007/s00223-019-00626-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese nationwide survey of hypophosphatasia reveals prominent differences in genetic and dental findings between odonto and non-odonto types (2019)
  • 著者名/発表者名: Okawa Rena、Kokomoto Kazuma、Kitaoka Taichi、Kubota Takuo、Watanabe Atsushi、Taketani Takeshi、Michigami Toshimi、Ozono Keiichi、Nakano Kazuhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 10 ページ: e0222931-e0222931
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0222931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analyses using targeted next-generation sequencing and genotype-phenotype correlations in 53 Japanese patients with osteogenesis imperfecta (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y., Takeyari S., Nakano Y., Kitaoka T., Nakayama H., Bizaoui V., Yamamoto K., Miyata K., Yamamoto K., Fujiwara M., Kubota T., Michigami T., Yamamoto K., Yamamoto T., Namba N., Ebina K., Yoshikawa H., Ozono K.
  • 雑誌名: Osteoporosis International 巻: 30 号: 11 ページ: 2333-2342
  • DOI: 10.1007/s00198-019-05076-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic correction of induced pluripotent stem cells mediated by transcription activator-like effector nucleases targeting ALPL recovers enzyme activity and calcification in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Chiho、Kitabatake Yasuji、Takeyari Shinji、Ohata Yasuhisa、Kubota Takuo、Taketani Ken、Kogo Mikihiko、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 127 号: 2 ページ: 158-165
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Burosumab Improved Histomorphometric Measures of Osteomalacia in Adults with X‐Linked Hypophosphatemia: A Phase 3, Single‐Arm, International Trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Insogna Karl L、Rauch Frank、Kamenicky Peter、Ito Nobuaki、Kubota Takuo、Nakamura Akie、Zhang Lin、Mealiffe Matt、San Martin Javier、Portale Anthony A
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 34 号: 12 ページ: 2183-2191
  • DOI: 10.1002/jbmr.3843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continued Beneficial Effects of Burosumab in Adults with X-Linked Hypophosphatemia: Results from a 24-Week Treatment Continuation Period After a 24-Week Double-Blind Placebo-Controlled Period (2019)
  • 著者名/発表者名: Portale AA, Carpenter TO, Brandi ML, Briot K, Cheong HI, Cohen-Solal M, Crowley R, Jan De Beur S, Eastell R, Imanishi Y, Imel EA, Ing S, Ito N, Javaid M, Kamenicky P, Keen R, Kubota T, et al.
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 105 号: 3 ページ: 271-284
  • DOI: 10.1007/s00223-019-00568-3
• [学会発表] くる病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田拓生
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 低リン血症性疾患の病態と診断～FGF23測定の有用性～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田拓生
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Biochemical and genetic analysis in patients with odontohypophosphatasia in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Ohata Y, Ishihara Y, Fujiwara M, Takeyari S, Yamamoto K, Nakano Y, Miyata K, Nakayama H, Kitaoka T, Okawa R, Nakano K, Akiyama T, Ozono K
  • 学会等名: 9th International Conference on Children's Bone Health
  • 国際学会
• [学会発表] Mutation analysis of the PHEX gene and genotype-phenotype correlation in 37Japanese patients X-linked hypophosphatemic rickets (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Kubota T, Takeyari S, Kitaoaka T, Nakano Y, Miyata K, Yamada C, Ozono K, Ishihara Y, Nakayama H, Yamamoto K, Fujiwara M, Yamamoto K, Michigami T, Mabe H, Yamaguchi T, Matsui K, Tamada I, Namba N, Yamamoto A, Etoh J, Kawaguchi A
  • 学会等名: 2019 Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人低ホスファターゼ症患者52例のベースラインの検討 ―ALP酵素補充療法特定使用成績調査より― (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田拓生, 藤原幾磨, 道上敏美, 渡邉 淳, 難波範行, 鬼頭浩史, 室月 淳, 杉山裕一朗, 仲野和彦, 笹谷晴恵, 長谷川航, 別所友子, 澤井英明, 大薗恵一
  • 学会等名: 第53回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 歯限局型低ホスファターゼ症の生化学的・遺伝学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田拓生, 大幡泰久, 石原康貴, 藤原 誠, 武鑓真司, 山本賢一, 中野由佳子, 中山尋文, 北岡太一, 大薗恵一
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] X連鎖性低リン血症性くる病に併存するhypovitaminosis Dの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山尋文・宮田京・中野由佳子・山本賢一・武鑓真司・大幡泰久・北岡太一・窪田拓生・大薗恵一・道上敏美・山本勝輔
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 低ホスファターゼ症患者由来iPS細胞におけるTALENを用いた遺伝子変異修復 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中野知帆、北畠康司、武鑓真司、大幡泰久、窪田拓生、竹谷健、古郷幹彦、大薗恵一
  • 学会等名: 第52回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] X連鎖性低リン血症性くる病患者における血清FGF23濃度と関連するパラメータの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.窪田拓生、山本景子、宮田京、武鑓真司、山本賢一、中山尋文、藤原誠、北岡太一、高桑聖、大薗恵一
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会