| 研究課題/領域番号 |
17K10077
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 神戸学院大学 (2018-2019)
神戸大学 (2017) |
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研究代表者 |
西尾 久英 神戸学院大学, 総合リハビリテーション学部, 教授 (80189258)
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| 研究分担者 |
篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 脊髄性筋萎縮症 / SMN１遺伝子 / SMN２遺伝子 / イントロン・リテンション / スプライス部位 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / ヌシネルセン / オフターゲット効果 / SMN1遺伝子 / SMN2遺伝子 / スプライシング / 潜在性エクソン / 新規治療法 |
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| 研究成果の概要 |
脊髄性筋萎縮症（SMA）は、SMN1遺伝子異常によって生じる運動ニューロン病である。今回、新規治療法を開発する目的で、アンチセンスオリゴヌクレオチド（AO）によってSMN2イントロン7のリテンションを誘導する実験を行った。 しかし、SMA線維芽細胞に、SMNN2イントロン7のスプライス部位を標的とするAOを投与すると、イントロン・リテンションは誘導されず、かえってエクソン7はSMN2 mRNAに組み込まれた（スプライシング増強機能）。また ヌシネルセン類似AO（Nusi）の実験も行ったが、高用量のNusiを投与すると、潜在エクソンを有する転写産物を生成した（オフターゲット効果）。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
（学術的意義）SMN2遺伝子エクソン7において、スプライス部位を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド（AO）がスプライシングを阻止しないで、かえってスプライシング増強機能を示したことは、スプライシング装置が遺伝子によって異なることを示している。
（社会的意義）ヌシネルセンは、SMA治療薬として、2016年米国で、翌年わが国で薬事承認を受けた。わが国では、400人を超えるSMA患者が本薬剤で治療を受けている。本薬剤のオフターゲット効果は報告されていないが、今回の実験結果はオフターゲット効果の存在を示唆している。ヌシネルセンの投与に際しては、今後も慎重な観察が必要である。
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