mTORC1を標的とするX連鎖性低リン血症性くる病に対する新たな治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 17K10092
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター(研究所)
• 研究代表者: 川井 正信 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター(研究所), 環境影響部門, 主任研究員 (50598117)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: リン / インスリン / PTEN / mTORC1 / FGF23 / phosphate / AKT / X連鎖性低リンくる病 / X連鎖性低リン性くる病 / 分枝鎖アミノ酸

研究成果の概要

Fibroblast growth factor 23 (FGF23)はリン代謝の中心的役割を果たしているが、骨細胞における制御機構は不明な点が多い。 また、近年インスリンシグナルとFGF23制御機構の関連性が報告されてきている。そこで、本研究では、インスリンシグナルの下流で作用するPTENに着目し検討を行った。PTENを骨細胞特異的に欠損するマウスでは、骨細胞および血清中のFgf23の発現および濃度が低下し、その結果に一致して、高リン血症を認めた。In vitroの実験系を用いた検討から、mTORC1の阻害薬であるラパマイシンはインスリンによるFgf23の発現抑制を部分的にレスキューした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、リン代謝制御機構が明らかとなってきており、インスリンシグナルによるFGF23制御機構が注目されている。臨床的には、インスリン抵抗性をきたすような肥満患者では、FGF23濃度が増加しており、肥満の病態形成におけるFGF23の役割が明らかになってきているが、その分子機序は不明であった。本研究成果は、インスリンによるFGF23制御機構の分子機序を明らかにしたものであり、骨細胞におけるインスリンシグナルが肥満症の病態形成に与える影響を理解する上で、重要な意味があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Policy Statement of Enteral Nutrition for Preterm and Very Low Birthweight Infants. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Shimizu T, Shinobu Ida, Ito S, Inokuchi M, Ohura T,Okumura A, KawaiM,Kikuchi T, Sakurai M, Sugihara S, Suzuki M,Takitani K,Tanaka D,Mushiake S,Yoshiike N,Kodama H,Kazuo Okada K, Tsutsumi C, Hara M, Hanawa Y,Kawakami K, Inomata H, Oguni T,Bito Y,Uchida K, Akihide Sugiyama A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 62 号: 2 ページ: 124-127
  • DOI: 10.1111/ped.14067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypophosphatasia in Japan: ALPL Mutation Analysis in 98 Unrelated Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Michigami T, Tachikawa K, Yamazaki M, Kawai M, Kubota T, Ozono K
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 106 号: 3 ページ: 221-231
  • DOI: 10.1007/s00223-019-00626-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIRAGE syndrome caused by a novel missense variant (p.Ala1479Ser) in the SAMD9 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Onuma S, Wada T, Araki R, Wada K, Tanase-Nakao K, Narumi S, Fukui M, Shoji Y, Etani Y, Ida S, Kawai M.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 7 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41439-020-0091-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation analysis in Japanese patients with Noonan syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoji Y, Ida S, Niihori T, Aoki Y, Okamoto N, Etani Y, Kawai M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 11 ページ: 983-994
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0564
  • NAID: 130007751668
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] For Debate: When is Selenium Deficiency Suspected and When is Its Measurement Indicated? (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Kawai
  • 雑誌名: Pediatr Endocrinol Rev. 巻: 16 ページ: 307-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal clock system regulates skeletal homeostasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Yamazaki M, Yamamoto K, Rosen CJ, Shimba S, Ozono K, Michigami T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: Mar 7;4(5)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CREB activation in hypertrophic chondrocytes is involved in the skeletal overgrowth in epiphyseal chondrodysplasia Miura type caused by activating mutations of natriuretic peptide receptor B. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawai M, Yamazaki M, Tachikawa K, Kubota T, Ozono K, Michigami T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 28 号: 7 ページ: 1183-1198
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy428
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP7A1 expression in hepatocytes is retained with upregulated fibroblast growth factor 19 in pediatric biliary atresia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Kawai M, Bessho K, Yasuda K, Ueno T, Satomura Y, Konishi A, Kimura T, Ikeda K, Tachibana M, Miyoshi Y, Michigami T, Kondou H, Ozono K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 3 ページ: 314-323
  • DOI: 10.1111/hepr.13245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visceral adipose tissue increases shortly after the cessation of GH therapy in adults with Prader-Willi syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koizumi M, Ida S, Shoji Y, Nishimoto Y, Etani Y, Kawai M
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 1127-1137
  • NAID: 130007537278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphate as a Signaling Molecule and Its Sensing Mechanism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Michigami T, Kawai M, Yamazaki M, Ozono K
  • 雑誌名: Physiol Rev 巻: 98 号: 4 ページ: 2317-2348
  • DOI: 10.1152/physrev.00022.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone status in patients with severe selenium deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Shoji Y, Onuma S, Etani Y, Ida S
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: 2 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1297/cpe.27.67
  • NAID: 130006701338
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Phosphate Induces the Expression of Dentin Matrix Protein 1 Through the FGF Receptor in Osteoblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino J, Yamazaki M, Kawai M et al.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 118 号: 5 ページ: 1151-1163
  • DOI: 10.1002/jcb.25742
  • 査読あり
• [学会発表] Clock genes and bone and mineral metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanobu KAWAI
  • 学会等名: 9th International Conference on Children’s Bone Health (ICCBH)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸管生物時計はVDR依存性カルシウム吸収を制御し、その破綻は骨量減少を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.川井正信、木下さおり、山崎美和、山本景子、大薗恵一、道上敏美
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会
• [学会発表] セレンの生物学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川井正信
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管生物時計はVDR依存性カルシウム吸収を制御し、その破綻は骨量減少を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 川井正信
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 生活リズムと健やかな成長 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川井正信
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンD欠乏症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川井正信
  • 学会等名: 第44回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 生活リズムと健やかな成長 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川井正信
  • 学会等名: 第37回マグネシウム学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アンドロゲン不応症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川井正信
  • 学会等名: 第6回DSDセミナー in 大阪