慢性肉芽腫症における肉芽腫形成の機序の解明と新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K10104
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 重村 倫成 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70623916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 慢性肉芽腫症 / 活性酸素 / 肉芽腫 / 腸炎 / 獲得免疫 / PPARγ / 殺菌蛋白 / 保因者 / 好中球 / 先天性免疫不全症 / 炎症

研究成果の概要

食細胞からの活性酸素(ROS)の低下にて易感染性のみならず、肉芽腫や腸炎を合併する慢性肉芽腫症(CGD)ではROS産生のない食細胞が異常な免疫をきたすことが予想された。そこでROS産生に起因する食細胞での炎症関連の発現の違いを検討したが、今回検討では明らかな違いはみいだせなかった。また食細胞の一種である好中球の成熟障害を来す疾患での検討では、成熟障害を来すクローンは正常の好中球分化に影響を与えなかった。一方、特殊腸炎疾患の検討では肉芽腫を伴う腸炎に獲得免疫異常の関与が確認された。以上からCGDにおいても獲得免疫に異常が病態に関与する可能性が推察され、重要な知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性肉芽腫症(CGD)は食細胞の機能異常のため易感染性を示すことから、CGDでみられる肉芽腫や肉芽腫を伴う腸炎の病態にも食細胞が強く関わっているとされてきた。今回の研究からCGDの肉芽腫形成に、食細胞以外の獲得免疫の異常が関与することが示唆された。そのことは肉芽腫を基本病態とするクローン病、サルコイドーシス、肉芽腫性血管炎、また単一遺伝子疾患である若年性サルコイドーシスなどに対しても重要な知見であり、それらの肉芽腫疾患に対しても大きな福音と成り得る。

研究成果

• [雑誌論文] Early-onset inflammatory bowel disease caused by mutations in the X-linked gene IL2RG Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology (2021)
  • 著者名/発表者名: Akio Ogawa, Tatsuo Watanabe, Takenori Natsume, Eri Okura, Shoji Saito, Sawako Kato, Yoshiko Nakayama, Satomi Furukawa, Tomomi Yamaguchi, Tomoki Kosho, Takeshi Uehara, Norimoto Kobayashi, Kazunaga Agematsu, Yozo Nakazawa, Tomonari Shigemura
  • 雑誌名: Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology 巻: 31 号: 1 ページ: 69-71
  • DOI: 10.18176/jiaci.0523
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of graft-versus-host disease prophylaxis with tacrolimus in combination with methylprednisolone or methotrexate after umbilical cord blood transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Sakashita K, Okura E, Morita D, Komori K, Kurata T, Hirabayashi K, Saito S, Tanaka M, Yanagisawa R, Nakazawa Y. Comparative analysis of graft-versus-host disease prophylaxis with tacrolimus in combination with methylprednisolone or methotrexate after umbilical cord blood transplantation
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 号: 5 ページ: 702-710
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02826-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性免疫不全症候群の遺伝カウンセリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 重村倫成
  • 雑誌名: 小児科 巻: 60 ページ: 1268-1272
• [雑誌論文] Mosaicism of an ELANE Mutation in an Asymptomatic Mother. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Kobayashi N, Agematsu K, Ohara O, Nakazawa Y.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 39(1) 号: 1 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1007/s10875-018-0580-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacteremia due to Moraxella osloensis : a case report and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Yuta、Shigemura Tomonari、Aoyama Koki、Nagano Noriyuki、Nakazawa Yozo
  • 雑誌名: The Brazilian Journal of Infectious Diseases 巻: 22 号: 1 ページ: 60-62
  • DOI: 10.1016/j.bjid.2017.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Myeloid Leukemia in a Patient With X-linked Severe Combined Immunodeficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigemura Tomonari、Motobayashi Mitsuo、Matsuda Kazuyuki、Shimodaira Takahiro、Kurata Takashi、Kobayashi Norimoto、Agematsu Kazunaga、Nakazawa Yozo
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 39 号: 8 ページ: e470-e472
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000892
  • 査読あり
• [雑誌論文] 好中球機能異常症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸山悠太, 重村倫成
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 80 ページ: 1211-1216
• [学会発表] Early-onset inflammatory bowel disease in a patient with X-linked severe combined immunodeficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonari Shigemura, Akio Ogawa, Tatsuo Watanabe, Takenori Natsume, Eri Okura, Shoji Saito, Sawako Kato, Yoshiko Nakayama, Satomi Furukawa, Tomomi Yamaguchi, Tomoki Kosho, Takeshi Uehara, Norimoto Kobayashi, Kazunaga Agematsu, Yozo Nakazawa
  • 学会等名: The European Society for Immunodeficiencies (ESID 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 重症先天性好中球減少症責任遺伝子ELANE変異を認めた無症候性母親の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 重村倫成、小林法元、上松一永、中沢洋三、小原収
  • 学会等名: 第1回日本免疫不全・自己炎症学会
• [学会発表] Mosaic ELANE mutation causing severe congenital neutropenia in an asymptomatic mother (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonari Shigemura, Norimoto Kobayashi, Kazunaga Agematsu, Yozo Nakazawa
  • 学会等名: The 18th Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID 2017)
  • 国際学会