ゲノム編集スクリーニングを用いた急性骨髄性白血病に対する新たな治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 17K10111
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 福田 誠司 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (30273147)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 薬剤耐性 / 薬剤抵抗 / FLT3/ITD / CXCL12 / 薬剤抵抗性 / ゲノム編集 / Flt3/ITD

研究成果の概要

本研究では予後不良であるFLT3変異陽性急性白血病の薬剤耐性を克服することを目的に、薬剤耐性に至る分子機構を解析することを通して、新しい治療標的分子を同定した。この研究では網羅的スクリーニングを通して、ケモカインCxcl12がFLT3変異陽性急性白血病の薬剤耐性を変化させる分子候補としてRunx1という転写因子を同定した。そして、その発現変化が薬剤耐性に機能的に関わることを見出した。本研究の結果、薬剤耐性を引き起こすRunx1分子を新しい治療標的とすることが予後不良なFLT3変異陽性急性白血病の薬剤耐性を克服し、更には患者さんの予後を改善することに結びつくことが見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性骨髄性白血病の予後は芳しくない。特にFLT3変異陽性のケースは予後が悪い。近年、FLT3変異に対する抑制剤(FLT3抑制剤）が承認され使用されているが、大部分は治療抵抗性となる。治療抵抗性の分子メカニズムは様々なものが知られているが、この研究ではFLT3抑制剤の治療抵抗性のメカニズムを新たに見出した。すなわち、治療抵抗性を克服しうる新たな治療標的が同定できた。この研究をさらに発展させることでFLT3抑制剤の治療効果が改善し、患者の予後改善に結びつく可能性がある点で意義のある研究である。

研究成果

• [国際共同研究] インディアナ大学(米国)
• [雑誌論文] Rapid Mobilization Reveals a Highly Engraftable Hematopoietic Stem Cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoggatt J, Singh P, Tate TA, Chou BK, Datari SR, Fukuda S, Liu L, Kharchenko PV, Schajnovitz A, Baryawno N, Mercier FE, Boyer J, Gardner J, Morrow DM, Scadden DT, Pelus LM
  • 雑誌名: Cell 巻: 172 ページ: 191-204
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Survivin is Required for Mouse and Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Function (2018)
  • 著者名/発表者名: Singh P, Fukuda S, Liu L, Chitteti BR, and Pelus LM
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 36 号: 1 ページ: 123-129
  • DOI: 10.1002/stem.2727
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Cxcr4 low FLT3/ITD + Cells Exhibit Enhanced Resistance to the FLT3 Inhibitor Quizartinib Compared to Cxcr4 high FLT3/ITD + Cells By Elevating Runx1 Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Onishi C, Taketani T
  • 学会等名: 61th annual meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Runx1 Augments Proliferation and Chemotaxis Induced by Cxcl12 in Quizartinib Refractory FLT3/ITD+ cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Onishi C, Taketani T
  • 学会等名: 81th annual meeting of Japanese Society of HEmatology
• [学会発表] FLT3阻害剤耐性の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田誠司
  • 学会等名: Acute Myeloid Leukemia Expert Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] 白血病の病態と新しい治療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田誠司
  • 学会等名: 第91回島根大学サイエンスカフェ
  • 招待講演
• [学会発表] CXCL12/CXCR4 functions both stimulatory and antagonistic on FLT3/ITD signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Tomohiro Hirade, Mario Abe, Takeshi Taketani
  • 学会等名: 第121回日本小児科学会総会
• [学会発表] CXCL12/CXCR4 Delivers Pro-Apoptotic Activity in FLT3/ITD+ cells by Antagonizing Expression of Genes Deregulated by FLT3/ITD (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Chie Onishi, Tomohiro Hirade, Takeshi Taketani
  • 学会等名: 第60回日本小児血液がん学会
• [学会発表] CXCL12/CXCR4 functions both stimulatory and antagonistic on FLT3/ITD signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Tomohiro Hirade, Mario Abe, Takeshi Taketani
  • 学会等名: 121th Annual meeting of Japanese Society of Pediatrics
• [図書] Molecular Interaction between the Microenvironment and FLT3/ITD+ AML Cells Leading to the Refractory Phenotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Hirade T, Abe M, Taketani T, Onishi C
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: In Tech Pone Publisher
  • ISBN: 9781789231038
• [備考] 血液悪性腫瘍に関する研究 島根大学小児科
  • URL: https://ped-shimane-u.jp/study/hematological_malignancy
• [備考] 血液悪性腫瘍に関する研究 島根大学小児科
  • URL: https://ped-shimane-u.jp/study/hematological_malignancy
• [備考]
  • URL: http://ped-shimane-u.jp/study/hematological_malignancy