Stat1機能獲得型変異ノックインマウスを用いた感染症発症の分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 17K10112
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 津村 弥来 広島大学, 医系科学研究科(医), 研究員 (80646274)
• 研究分担者: 岡田 賢 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (80457241)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Stat1ノックインマウス / 慢性皮膚粘膜カンジダ症 / STAT1機能獲得型変異 / 疾患モデルマウス / Stat1 / 機能獲得型変異

研究成果の概要

慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMCD）は、皮膚・粘膜を主病変とし、難治性・反復性のカンジダ感染を呈する原発性免疫不全症である。CMCD患者の半数でSTAT1の機能獲得型変異を認め、IFN-γなどの刺激に対しSTAT１の過剰なリン酸化を呈する。本研究では、ヒトと相同性のあるSTAT1-機能獲得型変異を導入したノックインマウスを作製し、本症患者との類似性及び機能解析に有用であるかを検討した。これらのマウスは、Th17細胞におけるIFN-γによるSTAT1のリン酸化亢進、カンジダ排除障害を呈し、CMCD患者と同様にTh17免疫応答障害をきたしており、CMCDの病態解明に有用であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではGOF-Stat1R274QマウスでのC. albicans排除障害にTh17分化障害が重要な役割を果たすとともに、今回樹立したGOF-Stat1R274QマウスはTh17免疫応答を中心とした、CMCDの病態解明に有用であることを示した。今後は本症で多彩な感染症を発症する病態を更に解明するために、GOF-Stat1R274Qマウスを用いて、C. albicans以外の病原体としてマイコバクテリアやヘルペスなどの感染実験を行うことが必要であると考えられる。それによって、本症患者のさらなる病態解明が進むとともに、新規の治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and endothelin-1 (ET-1) in a co-culture system with human stimulated X-linked CGD neutrophils (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Utsunomiya Akari、Tsumura Miyuki、Okada Satoshi、Kawaguchi Hiroshi、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: e0230665-e0230665
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0230665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human gain-of-function STAT1 mutation disturbs IL-17 immunity in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaura Moe、Satoh-Takayama Naoko、Tsumura Miyuki、Sasaki Takaharu、Goda Satoshi、Kageyama Tomoko、Hayakawa Seiichi、Kimura Shunsuke、Asano Takaki、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Ohara Osamu、Okada Satoshi、Ohno Hiroshi、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: International Immunology 巻: － 号: 4 ページ: 259-272
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Cardinez C, Miraghazadeh B, Tanita K, da Silva E, Hoshino A, Okada S, Chand R, Asano T, Tsumura M, Yoshida K, Ohnishi H, Kato Z, Yamazaki M, Okuno Y, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Andrews TD, Field MA, Burgio G,et al.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 215 号: 11 ページ: 2715-2724
  • DOI: 10.1084/jem.20180639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced AKT Phosphorylation of Circulating B Cells in Patients With Activated PI3Kδ Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Asano Takaki、Okada Satoshi、Tsumura Miyuki、Yeh Tzu-Wen、Mitsui-Sekinaka Kanako、Tsujita Yuki、Ichinose Youjiro、Shimada Akira、Hashimoto Kunio、Wada Taizo、Imai Kohsuke、Ohara Osamu、Morio Tomohiro、Nonoyama Shigeaki、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 568-568
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00568
  • NAID: 120006473827
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inborn Errors of RNA Lariat Metabolism in Humans with Brainstem Viral Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang SY, Clark NE, Freije CA, Pauwels E, Taggart AJ, Okada S, Mandel H, Garcia P, Ciancanelli MJ, Biran A, Lafaille FG, Tsumura M, et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 172 号: 5 ページ: 952-965.e18
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Newborn screening for carnitine palmitoyltransferase II deficiency using (C16 + C18:1)/C2: Evaluation of additional indices for adequate sensitivity and lower false-positivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima G, Hara K, Tsumura M, Kagawa R, Okada S, Sakura N, Maruyama S, Noguchi A, Awaya T, Ishige N, Musha I, Ajihara S, Ohtake A, Naito E, Hamada Y, Kono T, Asada T, Sasaio H, Fukaoo T, Fujikip R, Ohara O, Bo R, Yamada K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Yamaguchi S, Takayanagis M, Hata I, Shigematsu Y, Kobayashi M
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 122 号: 3 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - 号: 1 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alanine-scanning mutagenesis of human signal transducer and activator of transcription 1 to estimate loss- or gain-of-function variants (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Sakata S, Nishimura S,Itan Y, Kong XF, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Saito S, Ikeda M,Baghdadi JE, Bousfiha A, Fujiwara K, Oleastro M, Yancoski J,Perez L, Danielian S, Ailal F, Takada H, Hara T, Anne Puel A, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova JL, Ohara O, Okada S, Masao Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: － 号: 1 ページ: 232-241
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 本邦初の常染色体劣性遺伝STAT1完全欠損症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂田園子、岡田賢、松林正、玉浦萌、津村弥来、唐川修平、岡野翼、今井耕輔、森尾友宏、Jean-Laurent Casanova、小林正夫
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] Exophiala dermatitidisによる全身性黒色真菌感染症を発症したCARD9欠損症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今中雄介、岡田賢、長岡里枝、谷口真紀、下村麻衣子、津村弥来、唐川修平、土居岳彦、小林正夫
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] A mouse model of human disease caused by gain-of-function STAT1 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Moe Tamaura，Naoko Satoh，Miyuki Tsumura，Takaharu Sasaki， Shunsuke Kimura，Tomoko Kageyama，Seiichi Hayakawa， Takaki Asano，Satoshi Goda，Manabu Nakayama，Haruhiko Koseki， Osamu Ohara，Satoshi Okada，Hiroshi Ohno，Masao Kobayashi
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The first intronic mutations which caused autosomal recessive complete STAT1 deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonoko Sakata,Satoshi Okada,Tadashi Matsubayashi,Moe Tamaura,Miyuki Tsumura,Tsubasa Okano,Kosuke Imai, Jacinta Bustamante,Tomohiro Morio,Jean-Laurent Casanova, Masao Kobayashi
  • 学会等名: The 2019 Focused Meeting og the European Society for Immunodeficiencies
  • 国際学会
• [学会発表] A mouse model of human disease caused by gain-of-function STAT1 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Moe Tamaura, Naoko Satoh-Takayama, Miyuki Tsumura, Takaharu Sasaki, Satoshi Goda, Tomoko Kageyama, Seiichi Hayakawa, Shunsuke Kimura, Takaki Asano, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Osamu Ohara, Satoshi Okada, Hiroshi Ohno , Masao Kobayashi
  • 学会等名: The 2019 Focused Meeting og the European Society for Immunodeficiencies
  • 国際学会
• [学会発表] ELANE変異アレル破壊による遺伝子治療の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田賢、今中雄介、津村弥来、落合博、中田慎一郎、小原收、山本卓、小林正夫
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] アンチセンス核酸によるG6PC高頻度スプライシング変異の発現修復 (2019)
  • 著者名/発表者名: 但馬 剛、津村 弥来、岡田 賢、小比賀 聡
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 全国施行が実現したCPT2欠損症マススクリーニングの現状報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: 但馬 剛、原 圭一、香川 礼子、宇都宮 朱里、津村 弥来、岡田 賢、湯浅 光織、畑 郁江、重松 陽介、山口 清次
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 標識脂肪酸負荷末梢血単核球中のアシルカルニチン比による脂肪酸代謝異常症の診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 湯浅 光織、畑 郁江、杉原 啓一、磯崎 由宇子、重松 陽介、大嶋 勇成、津村 弥来、香川 礼子、岡田 賢、原 圭一、但馬 剛
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] ELANE変異アレル破壊による遺伝子治療の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢、今中 雄介、津村 弥来、落合 博、中田 慎一郎、小原 收、山本 卓、小林 正夫
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Tanita, C Cardinez, B. Miraghanzadeh, A. Hoshino, S. Okada, T. Asano, M. Tsumura, H. Ohnishi, Z. Kato, T. Morio, C.G. Vinuesa, H. Kanegane, M.C. Cook
  • 学会等名: 第2回日本免疫不全・自己炎症学会
• [学会発表] IKBKB機能獲得変異による新奇遅発発症複合免疫不全症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷田 けい、星野 顕宏、岡田 賢、浅野 孝基、津村 弥来、大西 秀典、加藤 善一郎、山崎 雅英、森尾 友宏、金兼 弘和
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会
• [学会発表] 抗N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体脳炎を契機に診断に至ったIRAK4欠損症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅野 孝基、西村 志帆、小林 良行、津村 弥来、石川 暢恒、大西 秀典、高田 英俊、Sancho-Shimizu Vanessa、森谷 邦彦、Puel Anne、Picard Capucine、Irani Sarosh R.、Casanova Jean-Laurent、岡田 賢、小林 正夫
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会
• [学会発表] 新指標(C16+C18:1)/C2 & C14/C3によるCPT2欠損症の新生児マススクリーニング (2018)
  • 著者名/発表者名: 但馬 剛、原 圭一、津村 弥来、香川 礼子、岡田 賢、湯浅 光織、畑 郁江、重松 陽介、山口 清次
  • 学会等名: 第60回日本先天代謝異常学会
• [学会発表] アンチセンス核酸によるG6PCスプライシング変異c.648G>Tの発現修復 (2018)
  • 著者名/発表者名: 但馬 剛、岡田 賢、津村 弥来
  • 学会等名: 第60回日本先天代謝異常学会
• [学会発表] Anti-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Associated with IRAK4 Deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Asano, S. Nishimura, Y. Kobayashi, M. Tsumura, N. Ishikawa, H. Ohnishi, H. Takada, V. Sancho-Shimizu, K. Moriya, A. Puel, C. Picard, S.R. Irani, J.L. Casanova, S. Okada, M. Kobayashi
  • 学会等名: 18th European Society for Immunodeficiencies
  • 国際学会
• [学会発表] CPT2欠損症スクリーニング新指標の有用性 最近の診断例を加えた検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 但馬 剛、原 圭一、香川 礼子、津村 弥来、岡田 賢、湯浅 光織、畑 郁江、重松 陽介、山口 清次
  • 学会等名: 第45回日本マス・スクリーニング学会学術集会