DCKプロモーターの脱メチル化によるネララビン耐性機構の解明と耐性予防法の確立

• 研究課題/領域番号: 17K10117
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (30398002)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ネララビン / 耐性 / 急性リンパ性白血病 / T細胞 / 白血病 / 急性リンパ芽球性白血病 / アポトーシス / DCK / プロモーター / 脱メチル化

研究成果の概要

CCRF-CEM細胞にネララビンを添加し、限界希釈法で培養し、ネララビン耐性株を2つ樹立した。耐性株はMTTアッセイで親株より高いIC50(55倍および78倍)を有していた。耐性株ではネララビン代謝に関連するENT1、DCK、DGuoKのmRNAの発現が有意に低下した。DCK のプロモーター領域の脱メチル化は関与していなかった。耐性株では、p-Aktの発現亢進が認められ、PI3K/AKT経路の発現亢進が示唆された。また、ネララビン処理72時間後にはp-ERKの過剰活性化が見られた。ネララビン代謝経路に特異的なMEK/ERK経路の過剰活性化が耐性化の原因と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ネララビンの薬剤耐性獲得の機序を明らかにした。つまりネララビン投与によって、ネララビン代謝に関連する遺伝子の発現が変化し、代謝経路に特異的なMEK/ERK経路の過剰活性化によってアポトーシスが起らなくなっていた。このような変化は、ネララビンとの共培養で、短時間に、しかも高頻度に起こっていた。難治性のT 細胞性腫瘍のほとんどがいずれネララビン耐性を獲得するが、本研究の成果によって、実際の患者におけるネララビン投与において、どのようなdose scheduleで行えば耐性化をより予防できるかがわかり、重要な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute myeloid leukemia patients with KMT2A rearrangement; A nationwide retrospective analysis in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamura Takako、Kudo Kazuko、Tabuchi Ken、Ishida Hiroyuki、Tomizawa Daisuke、Adachi Souichi、Goto Hiroaki、Yoshida Nao、Inoue Masami、Koh Katsuyoshi、Sasahara Yoji、Fujita Naoto、Kakuda Harumi、Noguchi Maiko、Hiwatari Mitsuteru、Hashii Yoshiko、Kato Koji、Atsuta Yoshiko、Okamoto Yasuhiro
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 87 ページ: 106263-106263
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.106263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide survey of pediatric hypodiploid acute lymphoblastic leukemia in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru Sae、Okamoto Yasuhiro、Imai Chihaya、Sakaguchi Hirotoshi、Taki Tomohiko、Hasegawa Daisuke、Cho Yuko、Kakuda Harumi、Sano Hideki、Manabe Atsushi、Imamura Toshihiko、Kato Motohiro、Arakawa Yuki、Shimonodan Hidemi、Sato Atsushi、Suenobu Souichi、et al.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 号: 11 ページ: 1103-1108
  • DOI: 10.1111/ped.14006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of GST polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in Japanese children. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Yamaguchi H, Ikawa K, Nakayama K, Higashi E, Miyahara E, Abematsu T, Nakagawa S, Kodama Y, Tanabe T, Shigemi A, Shinkoda Y, Okamoto Y, Takeda Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: - 号: 6 ページ: 558-565
  • DOI: 10.1111/ped.13859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem-cell transplantation in children with refractory acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Yasuhiro、Kudo Kazuko、Tabuchi Ken、Tomizawa Daisuke、Taga Takashi、Goto Hiroaki、Yabe Hiromasa、Nakazawa Yozo、Koh Katsuyoshi、Ikegame Kazuhiro、Yoshida Nao、Uchida Naoyuki、Watanabe Kenichiro、Koga Yuuki、Inoue Masami、Kato Koji、Atsuta Yoshiko、Ishida Hiroyuki
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 54 号: 9 ページ: 1489-1498
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0461-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Slowly progressive acute lymphoblastic leukemia after stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Seki Yuko、Okamoto Yasuhiro、Kodama Yuichi、Nishikawa Takuro、Kawano Yoshifumi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 号: 8 ページ: 831-832
  • DOI: 10.1111/ped.13932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factors and the Prevention of Weight Gain During Induction Chemotherapy in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Seki Yuko、Okamoto Yasuhiro、Kodama Yuichi、Nishikawa Takuro、Tanabe Takayuki、Nakagawa Shunsuke、Mizota Michiyo、Kawano Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology and Oncology 巻: 0 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus (EBV)-induced B-cell Lymphoproliferative Disorder Mimicking the Recurrence of EBV-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yatsushiro Yuki、Nishikawa Takuro、Saito Aki、Nakazawa Yozo、Imadome Ken-Ichi、Nakagawa Shunsuke、Kodama Yuichi、Okamoto Yasuhiro、Kanegane Hirokazu、Kawano Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology and Oncology 巻: 0 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of metabolites of cyclophosphamide in cardiotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi K, Nishikawa T, Miyahara E, Okamoto Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 巻: 14 号: 1 ページ: 406-406
  • DOI: 10.1186/s13104-017-2726-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thiamylal Plus Pentazocine Shows Similar Efficacy as Ketamine Plus Midazolam for Painful Procedures in Children With Leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shunsuke、Okamoto Yasuhiro、Kodama Yuichi、Nishikawa Takuro、Tanabe Takayuki、Kawano Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology and Oncology 巻: 40 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent positive metaiodobenzylguanidine scans after autologous peripheral blood stem cell transplantation may indicate maturation of stage 4 neuroblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Kodama Y, Nishikawa T, Rindiarti A, Tanabe T, Nakagawa S, Yoshioka T, Takumi K, Kaji T, Kawano Y.
  • 雑誌名: Pediatr Hematol Oncol. 巻: 34 号: 3 ページ: 157-164
  • DOI: 10.1080/08880018.2017.1348414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of vitamin K2 on osteoporosis in adults with cerebral palsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodama Yuichi、Okamoto Yasuhiro、Kubota Tomohiro、Hiroyama Yoshifumi、Fukami Hiroshi、Matsushita Kensuke、Kawano Yoshifumi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 39 号: 10 ページ: 846-850
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of Cardiac Base Rotation in 2D Speckle Tracking Indicates Drug-induced Cardiomyopathy After Chemotherapy in Children With Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagimoto K, Okamoto Y, Kodama Y, Nishikawa T, Tanabe T, Kawano Y
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology and Oncology 巻: 39 ページ: 10-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] A surviving 24-month-old patient with neonatal-onset carnitine palmitoyltransferase II deficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Naohiro、Maruyama Shinsuke、Nakano Kanna、Imakiire Ryo、Ninomiya Yumiko、Seki Shunji、Yanagimoto Kosuke、Kakihana Yasuyuki、Hara Keiichi、Tajima Go、Okamoto Yasuhiro、Kawano Yoshifumi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 11 ページ: 69-71
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2017.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ネララビン耐性急性リンパ性白血病における代謝関連遺伝子の抑制とアポトーシス阻害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 120)Almitra Rindiarti，岡本康裕，中川俊輔，棈松貴成，廣瀬淳子，児玉祐一，西川拓朗，河野嘉文
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Update from the Japan Pediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group (JPLSG) (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y
  • 学会等名: St Jude-VIVA Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダウン症に合併した急性リンパ性白血病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本康裕
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会
  • 招待講演
• [図書] Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Okamoto
  • 総ページ数: 175
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811505485