| 研究課題/領域番号 |
17K10128
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
荻原 建一 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50623500)
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| 研究分担者 |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | フォン・ウィルブランド因子 / フォン・ウィルブランド病 / 血液凝固第VIII因子 / 血友病A / 一塩基多型 / 機能増強型変異 / 第VIII因子 / 凝固第VIII因子 / 遺伝子 / 細胞・組織 / 蛋白質 |
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| 研究成果の概要 |
フォン・ウィルブランド因子（VWF）のD'D3ドメインは凝固第VIII因子（FVIII）との結合に重要な役割を果たす。そこでD'ドメインのバリアントをin silico解析により探索し、機能増強型VWF蛋白発現の可能性を探った。①遺伝子導入したHEK293T細胞に野生型ヒトVWF蛋白を発現させた。②VWFのD'ドメインの2N型VWD変異とその周辺の一塩基多型を抽出し、in silico解析ツールを用いて機能増強可能性バリアント候補を絞り込んだ。③VWFバリアント蛋白を作成し、FVIII結合能を解析したが、野生型VWFのFVIII結合能を上回るバリアントを同定するに至らなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
FVIIIは血漿中でVWFに保護され、FVIII欠乏は血友病Aを、VWF上のFVIII結合領域であるD'D3ドメインの変異はFVIII結合能低下による2N型VWDをきたす。D'ドメインの一塩基多型をヒントにFVIII結合能増強型VWF遺伝子の存在を探ることは、血友病Aの新規治療製剤の開発や、2N型VWDへの治療応用を含むVWFの基礎的知見につながる意義があったが、野生型VWFのFVIII結合能を上回るバリアントを同定するに至らなかった。このことはVWFのFVIII結合能がすでに極めて高い親和性にあることを示し、VWFとFVIIIの結合が進化的に温存されてきたことを示す最新知見とも合致した。
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