小児の急性リンパ性白血病治療における有害事象に関わる遺伝子多型の解明

• 研究課題/領域番号: 17K10129
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 北海道大学 (2019); 聖路加国際大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 真部 淳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (20292849)
• 研究分担者: 田中 庸一 北里大学, 薬学部, 講師 (40525341) ; 浦山 ケビン 聖路加国際大学, 専門職大学院公衆衛生学研究科(公衆衛生大学院), 教授 (60726850)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 小児 / 白血病 / 治療毒性 / 遺伝子多型 / 薬理ゲノム学 / ゲノム薬理学 / 小児腫瘍学

研究成果の概要

本研究は急性リンパ性白血病の小児において、治療毒性と関連する遺伝子多型を検討した。大量メソトレキサート（MTX）療法における有害事象についてSLCO1B1、SLC19A1、ABCB1、ABCC2、ABCG2、MTHFRの遺伝子多型を検索したところ、MTHFR多型とMTXのクリアランスとの間に相関がみられた（n=79）。６-メルカプトプリンの血液毒性では、白人で意味のあるTPMT多型は有意でなく、NUDT15多型は有意であった（n=239, p=8 x 10e-6）。また別コホートでも検討したが、NUDT15以外に有意な多型はなかった（n=55）。人種による差異が大きいことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性リンパ性白血病（ALL）は最も頻度の高い小児がんである。ALLの治療成績の改善はめざましく、約80％に長期生存が期待できるが、化学療法に伴う治療毒性は大きな問題である。近年のゲノム薬理学の進歩により、治療毒性に関わる遺伝子変異が同定されてきたが、人種による差異が大きい。本研究の結果、MTHFR遺伝子多型とメソトレキサートのクリアランスとの間に相関がみられた。また６-メルカプトプリンの血液毒性では、白人で意味のあるTPMT多型は有意でなく、NUDT15多型は有意であった。薬剤による有害事象は人種差が大きいため、日本人を対象にした遺伝子多型の検討は重要である。

研究成果

• [国際共同研究] St. Jude Children’s Research Hospital(米国)
• [国際共同研究] St. Jude Children’s Research Hospital(米国)
• [雑誌論文] Nationwide survey of pediatric hypodiploid acute lymphoblastic leukemia in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru Sae、Okamoto Yasuhiro、Imai Chihaya、Sakaguchi Hirotoshi、Taki Tomohiko、Hasegawa Daisuke、Cho Yuko、Kakuda Harumi、Sano Hideki、Manabe Atsushi、Imamura Toshihiko、Kato Motohiro、Arakawa Yuki、Shimonodan Hidemi、Sato Atsushi、Suenobu Souichi、et al.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 号: 11 ページ: 1103-1108
  • DOI: 10.1111/ped.14006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular characteristics of MEF2D fusion-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in childhood, including a novel translocation resulting in MEF2D-HNRNPH1 gene fusion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohki K, Kiyokawa N, Hayashi Y, Koh K, Manabe A, Ohara A; Tokyo Children’s Cancer Study Group (TCCSG) et al.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 104(1) 号: 1 ページ: 128-137
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.186320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Manabe A.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 60 号: 1 ページ: 4-12
  • DOI: 10.1111/ped.13457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional evaluation of childhood acute lymphoblastic leukemia genetic susceptibility loci among Japanese (2018)
  • 著者名/発表者名: Urayama Kevin Y.、Takagi Masatoshi、Kawaguchi Takahisa、Matsuo Keitaro、Tanaka Yoichi、Ayukawa Yoko、Arakawa Yuki、Hasegawa Daisuke、Yuza Yuki、Kaneko Takashi、Noguchi Yasushi、Taneyama Yuichi、Ota Setsuo、Inukai Takeshi、Yanagimachi Masakatsu、Keino Dai、Koike Kazutoshi、Toyama Daisuke、Inazawa Johji 他16名
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 789-789
  • DOI: 10.1038/s41598-017-19127-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preclinical evaluation ofNUDT15-guided thiopurine therapy and its effects on toxicity and anti-leukemic efficacy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishii R、Moriyama T、Janke LJ、Yang W、Suiter C、Lin TN、Li L、Kihira K、Toyoda H、Hofmann U、Schwab M、Takagi M、Morio T、Manabe A、Kham S、Jiang N、Rabin KR.、Kato M、Koh K、Yeoh AE、Hori H、Yang JJ.
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 2466-2474
  • DOI: 10.1182/blood-2017-11-815506
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diplotype analysis of NUDT15 variants and 6-mercaptopurine sensitivity in pediatric lymphoid neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto S, Osumi T, Uchiyama M, Shirai R, Moriyama T, Nishii R, Yamada Y, Kudo K, Sekiguchi M, Arakawa Y, Yoshida M, Uchiyama T, Terui K, Ito S, Koh K, Takita J, Ito E, Tomizawa D, Manabe A, Kiyokawa N, Yang JJ, Kato M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 12 ページ: 2710-2714
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0190-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interaction between NUDT15 and ABCC4 variants enhances intolerability of 6-mercaptopurine in Japanese patients with childhood acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nakadate H, Kondoh K, Nakamura K, Koh K, Manabe A
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal 巻: 18 号: 2 ページ: 275-280
  • DOI: 10.1038/tpj.2017.12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diplotype analysis of NUDT15 variants and 6-mercaptopurine sensitivity in Pediatric lymphoid neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto S, Osumi T, Uchiyama M, Shirai R, Moriyama T, Nishii R, Yamada Y, Kudo K, Sekiguchi M, Arakawa Y, Yoshida M, Uchiyama T, Terui K, Ito S, Koh K, Takita J, Ito E, Tomizawa D, Manabe A, Kiyokawa N, Yang JJ, Kato M
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The effects of inherited NUDT15 polymorphisms on thiopurine active metabolites in Japanese children with acute lymphoblastic leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Takaya、Nishii Rina、Lin Ting-Nien、Kihira Kentaro、Toyoda Hidemi、Jacob Nersting、Kato Motohiro、Koh Katsuyoshi、Inaba Hiroto、Manabe Atsushi、Schmiegelow Kjeld、Yang Jun J.、Hori Hiroki
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 27 号: 6 ページ: 236-239
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000282
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] NUDT15 genetic variation is the strongest predictive marker of tolerance to 6-mercaptopurine in Japanese childhood ALL patients: A genome-wide association study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Urayama K, Mori M, Hasegawa D, Noguchi Y, Yanagimachi M, Keino D, Ota S, Akabane K, Hangai M, Kawaguchi T, Takagi M, Koh K, Matsuda F, Manabe A.
  • 学会等名: アメリカ血液学会（ASH）
  • 国際学会
• [学会発表] 1.小児ALLにおける高用量メトトレキサート療法時の薬物クリアランスへ影響を及ぼす因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中庸一、康 勝好、真部 淳
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 患者の年齢と肥満度の6-メルカプトプリン投与量への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中庸一、康 勝好、真部 淳
  • 学会等名: 第60回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 3.Tolerable dose of 6-mercaptopurine and prognostic impact of NUDT15-deficient genotype in childhood acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kato M, Arakawa Y, Hasegawa D, Fujimura J, Keino D, Sato A, Ueda T, Taneyama Y, Takagi M, Yamamoto M, Matsuoka M, Hino M, Hori H, Koh K, Moriyama T, Yeoh A, Yang JJ, Manabe A.
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会