ゲノム・エピゲノム解析による難治性神経芽腫の病態理解とリスク分類法・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K10131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 大平 美紀 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 主幹研究員 (20311384)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経芽腫 / ゲノム解析 / エピゲノム解析 / マイクロアレイ解析 / neuroblastoma

研究成果の概要

本研究では、多様な臨床像を示す神経芽腫について最適な治療戦略を構築するため、神経芽腫組織の網羅的ゲノム・エピゲノムデータのメタオミックス解析を行った。臨床試験に登録された高リスク症例のターゲットシークエンス解析と、610例の過去症例から抽出された超高リスク例92例のゲノム解析から、高リスク神経芽腫の特徴が抽出された。得られた情報をもとに、小児がんに特化したがん遺伝子パネルを作製した。また、145例のメチロームデータからは高リスク神経芽腫に相関の高いメチル化ゲノム領域を抽出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られたデータは、今後国際神経芽腫リスクグループ（INRG）が構築している神経芽腫リスク分類データベース(iINRGdb)と共有し、国内外での関連領域の研究や臨床への還元に活用される予定である。また、小児がんに特化したがん遺伝子パネルは神経芽腫のがんゲノム医療に貢献するものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] TAp63 represses transcription of MYCN/NCYM gene and its high levels of expression are associated with favorable outcome in neuroblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Yusuke、Yamamoto Mami、Sakuma Tetsushi、Sasada Manabu、Fukai Fumio、Ohira Miki、Yamaguchi Yohko、Yamamoto Takashi、Ando Kiyohiro、Ozaki Toshinori、Nakagawara Akira
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 518 号: 2 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Amplifications and Distal 6q Loss: Novel Markers for Poor Survival in High-risk Neuroblastoma Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Depuydt P、Boeva V、Hocking TD、Cannoodt R、Ambros IM、Ambros PF、Asgharzadeh S、Attiyeh EF、Combaret V、Defferrari R、Fischer M、Hero B、Hogarty M、Irwin MS、Koster J、Kreissman S、Ladenstein R、Lapouble E、Laureys G、London WB、Mazzocco K、Nakagawara A、Noguera R、Ohira M、Park JR、Potschger U、Theissen J、et al
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 110 号: 10 ページ: 1084-1093
  • DOI: 10.1093/jnci/djy022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Results of a phase II trial for high-risk neuroblastoma treatment protocol JN-H-07: a report from the Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T、For the Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG)、Matsumoto K、Ohira M、Kamijo T、Shichino H、Kuroda T、Yoneda A、Soejima T、Nakazawa A、Takimoto T、Yokota I、Teramukai S、Takahashi H、Fukushima T、Kaneko T、Hara J、Kaneko M、Ikeda H、Tajiri T、Nakagawara A
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 号: 5 ページ: 965-973
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1281-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PPP3CB contributes to poor prognosis through activating nuclear factor of activated T-cells signaling in neuroblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shakhova Irina、Li Yuanyuan、Yu Fan、Kaneko Yoshiki、Nakamura Yohko、Ohira Miki、Izumi Hideki、Mae Takao、Varfolomeeva Svetlana R.、Rumyantsev Alexander G.、Nakagawara Akira
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: 58 号: 3 ページ: 426-435
  • DOI: 10.1002/mc.22939
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] EZH2 regulates neuroblastoma cell differentiation via NTRK1 promoter epigenetic modifications (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Zhenghao、Takenobu Hisanori、Setyawati Amallia Nuggetsiana、Akita Nobuhiro、Haruta Masayuki、Satoh Shunpei、Shinno Yoshitaka、Chikaraishi Koji、Mukae Kyosuke、Akter Jesmin、Sugino Ryuichi P.、Nakazawa Atsuko、Nakagawara Akira、Aburatani Hiroyuki、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 20 ページ: 2714-2727
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0133-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurocan, an extracellular chondroitin sulfate proteoglycan, stimulates neuroblastoma cells to promote malignant phenotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Su Z, Kishida S, Tsubota S, Sakamoto K, Cao D, Kiyonari S, Ohira M, Kamijo T, Narita A, Xu Y, Takahashi Y, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 63 ページ: 106296-106310
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 64 ページ: 107513
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of DNA Damage Response in Neuroblastoma and Utility of a PARP Inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Yoshida M, Nemoto Y, Tamaichi H, Tsuchida R, Seki M, Uryu K, Nishii R, Miyamoto S, Saito M, Hanada R, Kaneko H, Miyano S, Kataoka K, Yoshida K, Ohira M, Hayashi Y, Nakagawara A, Ogawa S, Mizutani S, Takita J.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst. 巻: 1;109(11) 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/jnci/djx062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRC2-Mediated Transcriptomic Alterations at the Embryonic Stage Govern Tumorigenesis and Clinical Outcome in MYCN-Driven Neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Tsubota S, Kishida S, Shimamura T, Ohira M, Yamashita S, Cao D, Kiyonari S, Ushijima T, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 77 号: 19 ページ: 5259-5271
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-3144
  • 査読あり
• [雑誌論文] CFC1 is a cancer stemness-regulating factor in neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikaraishi Koji、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Mukae Kyosuke、Akter Jesmin、Haruta Masayuki、Kurosumi Masafumi、Endo Takaho A.、Koseki Haruhiko、Shimojo Naoki、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 28 ページ: 45046-45059
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic analysis–integrated whole-exome sequencing of neuroblastomas identifies genetic mutations in axon guidance pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Yuanyuan、Ohira Miki、Zhou Yong、Xiong Teng、Luo Wen、Yang Chao、Li Xiangchun、Gao Zhibo、Zhou Rui、Nakamura Yohko、Kamijo Takehiko、Kaneko Yasuhiko、Taketani Takeshi、Ueyama Junichi、Tajiri Tatsuro、Zhang Hongyan、Wang Jian、Yang Huanming、Yin Ye、Nakagawara Akira
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 34 ページ: 56684-56697
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高リスク神経芽腫のがん遺伝子パネル解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀、七野博之、久保崇、春田雅之、瀧本哲也、中澤温子、山崎文登、永瀬浩喜、田尻達郎、中川原章、市川仁、菱木知郎、上條岳彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高リスク神経芽腫のゲノム医療構築を目的としたがん遺伝子パネル解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀、七野博之、久保崇、春田雅之、瀧本哲也、中澤温子、山崎文登、永瀬浩喜、田尻達郎、中川原章、市川仁、菱木知郎、上條岳彦
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Genomic and epigenome profiling of high stage neuroblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 杉野隆一 竹信尚典 李正皓 春田雅之 上條岳彦 他4名
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic characterization of high-risk/ultra-high-risk neuroblastomas found in 610 patients registered in Japan Children’s Study Group (JCCG) Neuroblastoma Committee (JNBSG) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 上條岳彦 杉野隆一 春田雅之 竹信尚典 他14名
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2018 (ANR2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 進行神経芽腫の次世代型網羅的ゲノム・エピゲノム解析：小児がんゲノム医療への応用を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀
  • 学会等名: 第38回日本小児病理研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic characterization of ultra-high-risk neuroblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 杉野隆一 春田雅之 竹信尚典 上條岳彦 他7名
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 超高リスク神経芽腫のゲノム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 杉野隆一 春田雅之 竹信尚典 上條岳彦 他13名
  • 学会等名: 第60回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Genomic and epigenomic profiling of high stage neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 杉野隆一 上條岳彦 他10名
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム・エピゲノム異常を用いた神経芽腫の新規リスク分類―JCCG-JNBSG高リスク臨床試験登録例の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 上條岳彦 他10名
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genome-based molecular diagnosis of neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀
  • 学会等名: 2017 Asia-Pacific Symposium of Neuroblastoma
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-based risk stratification of neuroblastoma and Wilms tumor: Toward clinical application of precision medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 春田雅之 金子安比古 上條岳彦 他1名
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会学術集会