ゲノム・エピゲノム解析による難治性神経芽腫の病態理解とリスク分類法・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K10131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 大平 美紀 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 主幹研究員 (20311384)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2017年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経芽腫

研究実績の概要

本研究では、多様な臨床像を示す各サブセットの神経芽腫について最適な治療戦略を構築するため、神経芽腫組織の網羅的ゲノム・エピゲノムデータのメタオミックス解析を行い、悪性サブタイプに強く関連する分子的特徴を明らかにすることを目的としている。
平成29年度は、解析対象とした症例群の臨床情報を収集・更新し、各リスクマーカー候補の検証の基礎データを整備した。高リスク神経芽腫臨床試験に登録された45例の臨床経過情報の収集と、44Kゲノムコピー数、60K遺伝子発現データ、ターゲットシークエンスによる遺伝子変異データ、メチロームデータの取得を中心に進めた。高リスクに相関する遺伝子変異はALK 11%（5例）、ATRX 7%（3例）、MYCN、ARID1A各1例ずつであり、ARID1A変異以外は全てこれらの変異は相互排他的なパターンであった。また、テロメラーゼ高発現群は41%（29例中12例）であり、従来の報告通りMYCN増幅群に集中していた。メチロームデータから取得したCpG island methylator phenotypeのマーカーであるprotocadherinβ遺伝子のメチル化レベルは93%で高く、低い症例は全て長期生存例であった。MCYN非増幅群27例における予後不良ゲノム因子としては、上記のMYCN、ATRX変異に加え、1pと11qの両方の欠失例と12q増幅、chromothripsis様のゲノム異常、そして1q、12qのgainが高頻度に見られることが明らかになった。これらの因子が新たなリスク分類マーカーとなりうるかを今後多検体症例、並びに再発例について検証を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

解析対象症例の臨床情報を更新し、各リスクマーカー候補の検証の準備を進めた。44Kゲノムコピー数、60K遺伝子発現データ、全エクソーム解析(WES)による遺伝子変異データ、450Kメチロームデータのメタオミックス解析を実施するためのデータクリーニングをほぼ完了した。

今後の研究の推進方策

全生存期間に加え、再発についての情報を追加することにより、予後関連解析の準備が整った。今後多角的な群分けに基づく解析を行い、リスク分類に有用なエピゲノムマーカー、メチル化レベルと遺伝子発現が相関する遺伝子、候補遺伝子群の抽出を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Genomic Amplifications and Distal 6q Loss: Novel Markers for Poor Survival in High-risk Neuroblastoma Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Depuydt Pauline、Ohira Miki、et al 他33名
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: -
  • DOI: 10.1093/jnci/djy022
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] EZH2 regulates neuroblastoma cell differentiation via NTRK1 promoter epigenetic modifications (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Zhenghao、Takenobu Hisanori、Setyawati Amallia Nuggetsiana、Akita Nobuhiro、Haruta Masayuki、Satoh Shunpei、Shinno Yoshitaka、Chikaraishi Koji、Mukae Kyosuke、Akter Jesmin、Sugino Ryuichi P.、Nakazawa Atsuko、Nakagawara Akira、Aburatani Hiroyuki、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • 雑誌名: ONCOGENE 巻: 37 ページ: 2714-2727
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0133-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 18 ページ: 107513-107529
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22495
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Neurocan, an extracellular chondroitin sulfate proteoglycan, stimulates neuroblastoma cells to promote malignant phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Su Z, Kishida S, Tsubota S, Sakamoto K, Cao D, Kiyonari S, Ohira M, Kamijo T, Narita A, Xu Y, Takahashi Y, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: 106296-106310
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of DNA Damage Response in Neuroblastoma and Utility of a PARP Inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Yoshida M, Nemoto Y, Tamaichi H, Tsuchida R, Seki M, Uryu K, Nishii R, Miyamoto S, Saito M, Hanada R, Kaneko H, Miyano S, Kataoka K, Yoshida K, Ohira M, Hayashi Y, Nakagawara A, Ogawa S, Mizutani S, Takita J.
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 1;109(11) ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/jnci/djx062
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] PRC2-mediated transcriptomic alterations at the embryonic stage govern tumorigenesis and clinical outcome in MYCN-driven neuroblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Tsubota S, Kishida S, Shimamura T, Ohira M, Yamashita S, Cao D, Kiyonari S, Ushijima T, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 ページ: 5259-5271
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-3144
  • 査読あり
• [雑誌論文] CFC1 is a cancer stemness-regulating factor in neuroblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikaraishi Koji、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Mukae Kyosuke、Akter Jesmin、Haruta Masayuki、Kurosumi Masafumi、Endo Takaho A.、Koseki Haruhiko、Shimojo Naoki、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 45046-45059
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18464
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Genomic analysis-integrated whole-exome sequencing of neuroblastomas identifies genetic mutations in axon guidance pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Yuanyuan、Ohira Miki、Zhou Yong、Xiong Teng、Luo Wen、Yang Chao、Li Xiangchun、Gao Zhibo、Zhou Rui、Nakamura Yohko、Kamijo Takehiko、Kaneko Yasuhiko、Taketani Takeshi、Ueyama Junichi、Tajiri Tatsuro、Zhang Hongyan、Wang Jian、Yang Huanming、Yin Ye、Nakagawara Akira
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 56684-56697
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18079
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Genomic and epigenomic profiling of high stage neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 杉野隆一 上條岳彦 他10名
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] ゲノム・エピゲノム異常を用いた神経芽腫の新規リスク分類―JCCG-JNBSG高リスク臨床試験登録例の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 上條岳彦 他10名
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genome-based molecular diagnosis of neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀
  • 学会等名: 2017 Asia-Pacific Symposium of Neuroblastoma
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Genome-based risk stratification of neuroblastoma and Wilms tumor: Toward clinical application of precision medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀 春田雅之 金子安比古 上條岳彦 他1名
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会学術集会