先天性心疾患におけるアセチル化修飾の役割の検討

• 研究課題/領域番号: 17K10137
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 福島 新 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (40706553)
• 研究分担者: 絹川 真太郎 北海道大学, 医学研究院, 講師 (60399871) ; 高田 真吾 北海道大学, 医学研究院, 博士研究員 (60722329) ; 横田 卓 北海道大学, 大学病院, 特任講師 (90374321)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 先天性心疾患 / 心筋代謝 / 翻訳後修飾 / 心不全 / アセチル化 / 脂肪酸代謝 / アセチル化修飾 / 心筋脂肪酸代謝 / 解糖系代謝 / 心肥大 / エネルギー代謝 / ミトコンドリア機能

研究成果の概要

心不全を合併した先天性心疾患における心筋代謝変化を検討した。幼若家兎の先天性心疾患モデル (CHD群)では、偽手術群と比較し脂肪酸代謝およびエネルギー産生量が有意に低下した。心筋組織では脂肪酸β酸化酵素(β-HAD, LCAD)の翻訳後修飾（アセチル化）がCHD群で減弱し、酵素活性や脂肪酸代謝率の低下と関連した。ミトコンドリアアセチル基転移酵素(GCN5L1)の蛋白発現がCHD群で低下しており、培養心筋細胞を用いてGCN5L1の遺伝子欠損操作を行うとLCAD, β-HADのアセチル化は減弱し細胞は病的心肥大を呈した。外科的修復術を受けた先天性心疾患患者の心筋サンプルでも同様の現象が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

診断や外科手術の目覚ましい進歩により小児先天性心疾患の出生後の予後は飛躍的に向上した。しかし、成人以降も心不全を合併し日常生活が著しく障害されるため病態解明が急務である。本研究は先天性心疾患における病的心肥大の分子基盤として、代謝酵素の翻訳後修飾であるアセチル化の減弱と、それに伴う脂肪酸代謝の成熟化遅延を同定した。アセチル化促進を標的とした新たな治療が先天性心疾患に合併する心不全に有効かもしれない

研究成果

• [国際共同研究] University of Alberta(カナダ)
• [国際共同研究] University of Alberta(Canada)
• [雑誌論文] Branched-chain amino acid supplementation ameliorates angiotensin II-induced skeletal muscle atrophy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi K, Kinugawa S, Fukushima A, Kakutani N, Takada S, Obata Y, Nakano I, Yokota T, Kitaura Y, Shimomura Y, Anzai T.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 250 ページ: 117593-117595
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Echo Intensity of Skeletal Muscle Is Associated With Exercise Intolerance in Patients With Heart Failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Ippei、Hori Hiroaki、Fukushima Arata、Yokota Takashi、Kinugawa Shintaro、Takada Shingo、Yamanashi Katsuma、Obata Yoshikuni、Kitaura Yasuyuki、Kakutani Naoya、Abe Takahiro、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Failure 巻: - 号: 8 ページ: 30416-30419
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2019.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acetylation contributes to hypertrophy-caused maturational delay of cardiac energy metabolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Zhang L, Huqi A, Lam VH, Rawat S, Altamimi T, Wagg CS, Dhaliwal KK, Hornberger LK, Kantor PF, Rebeyka IM, Lopaschuk GD.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3(10) 号: 10 ページ: 99239-99256
  • DOI: 10.1172/jci.insight.99239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cardiac hypertrophy in congenital heart disease delays the maturation of cardiac fatty acid β-oxidation by modifying myocardial acetylation control (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kingawa S, Yokota T, Takada S, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Nakajima T, Katayama T, Nanbu H, Maekawa S, Kakutani N, Shirakawa R, Okita K, Kantor PF, Rebeyka, IM, Lopaschuk GD
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Protein acetylation in skeletal muscle impairs mitochondrial fatty acid oxidation and limits exercise capacity in post-infarct heart failure in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山梨克真，津田正哉，福島 新，高田真吾，降旗高明，松本純一，前川 聡，片山貴史，横田 卓，絹川真太郎
  • 学会等名: 第21回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] Mitochondrial Protein Hyperacetylation in Skeletal Muscle is Associated with Exercise Intolerance in Murine Model of Post-Infarct Heart Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Tsuda M, Takada S, Yokota T, Saito A, Mizushima W, Furihata T, Matsumoto J, Katayama T, Nakajima T, Maekawa S, Nambu H, Shirakawa R, Kakutani N, Yoshikuni O, Yamanashi K, Okita K, and Kinugawa S
  • 学会等名: 22nd International Academy of Cardiology Annual Scientific Sessions.
  • 国際学会
• [学会発表] Acetylation of mitochondrial proteins alters fatty acid β-oxidation in skeletal muscle and limits exercise capacity in post-infarct heart failure in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaya T, Fukushima A, Matsumoto J, Takada S, Yokota T, Furihata T, Katayama T, Nakajima T, Nambu H, Maekawa S, Shirakawa R, Kakutani N, Obata Y, Yamanashi K, Okita K, Kinugawa S
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 国際学会
• [学会・シンポジウム開催] American Heart Association Scientific Session (2017)
• [学会・シンポジウム開催] International Academy of Cardiology Annual Scientific Sessions (2017)