免疫グロブリン治療の冠動脈炎症に対する抗炎症分子作用メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K10166
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 松田 明生 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 室長 (10359705)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 川崎病 / IVIG / 冠動脈血管内皮細胞

研究実績の概要

本研究は、川崎病に対する免疫グロブリン治療（IVIG）の優れた臨床効果（冠動脈炎症の速やかな抑制を介した心障害後遺症発生率の低下）に基づき、IVIG製剤の抗冠動脈炎症の分子作用メカニズムの解明を目指すものである。これまでの先行研究により、炎症性サイトカインTNF-aで刺激したヒト初代冠動脈血管内皮細胞（HCAEC）にIVIG製剤を添加すると、G-CSF、IL-6等、川崎病の病態形成に必須なサイトカイン発現のオートクライン作用による増幅を完全に抑制すること、そのメカニズムの一端に、これらサイトカインの転写誘導に働く転写因子C/EBPdの発現および機能抑制の関与を報告した。
その後の検討により、IVIG製剤はHCAEC内に取り込まれ、細胞内小器官Yに高濃度で蓄積していること、さらにYに特異的に発現している分子Xに生化学的に結合していることを明らかにした。
平成29年年度は、分子XがIVIGの抗冠動脈炎症効果の発揮に必須な役割を果たしていることを明らかにする目的で、分子Xの発現をsiRNA法によりノックダウンした場合、IVIGによる抗冠動脈炎症効果がキャンセルされるか否かについて検証した。
その結果、いくつかのsiRNA transfection試薬を用いて検討したが、HCAEC細胞へのsiRNAによるノックダウン効率が最も高い試薬においても、control siRNAを導入した場合に比較して、蛋白発現レベルで約70%の抑制であった。しかしこの条件下においても、G-CSF、IL-6等サイトカイン、転写因子C/EBPdの発現抑制効果ともに部分的ではあるがキャンセルされた。
transfection試薬を用いた検討では、導入効率に限界があることが分かったので、今後はレンチウイルスによる導入方法を検討し、分子XがIVIGによる抗冠動脈炎症効果の発揮に必須であることを示す予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Defensive effect of microRNA-200b/c against amyloid-beta peptide-induced toxicity in Alzheimer's disease models (2018)
  • 著者名/発表者名: Higaki Sayuri、Muramatsu Masashi、Matsuda Akio、Matsumoto Kenji、Satoh Jun-ichi、Michikawa Makoto、Niida Shumpei
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 5 ページ: e0196929-e0196929
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The optimal age for epicutaneous sensitization following tape-stripping in BALB/c mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari M, Orimo K, Motomura K, Arae K, Matsuda A, Nakae S, Saito H, Morita H, Matsumoto K
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 3 ページ: 380-387
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.01.003
  • NAID: 130007420809
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct gene expression profiles and regulation networks of nasal polyps in eosinophilic and non-eosinophilic chronic rhinosinusitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada N, Nakayama T, Asaka D, Inoue N, Tsurumoto T, Takaishi S, Otori N, Kojima H, Matsuda A, Oboki K, Saito H, Matsumoto K, Yoshikawa M.
  • 雑誌名: Int Forum Allergy Rhinol. 巻: 8 号: 5 ページ: 592-604
  • DOI: 10.1002/alr.22083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in understanding the roles of blood platelets in the pathogenesis of allergic inflammation and bronchial asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Morita H, Saito H, Matsumoto K, Matsuda A
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 3 ページ: 326-333
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.11.008
  • NAID: 130007420477
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Food protein-induced enterocolitis syndromes with and without bloody stool have distinct clinicopathologic features. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Suzuki H, Orihara K, Motomura K, Matsuda A, Ohya Y, Saito H, Nomura I, Matsumoto K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 140(6) 号: 6 ページ: 1718-1721
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rho-associated coiled-coil containing kinases (ROCK) inhibitor, Y-27632, enhances adhesion, viability and differentiation of human term placenta-derived trophoblasts in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Motomura, Naoko Okada, Hideaki Morita, Mariko Hara, Masato Tamari, Keisuke Orimo, Go Matsuda, Ken-Ichi Imadome, Akio Matsuda, Takeshi Nagamatsu, Mikiya Fujieda, Haruhiko Sago, Hirohisa Saito, and Kenji Matsumoto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: in press 号: 5 ページ: e0177994-e0177994
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177994
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene Expression Patterns in Distinct Endoscopic Findings for Eosinophilic Gastritis in Children. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Shoda T, Shimizu H, Orihara K, Futamura K, Matsuda A, Yamada Y, Irie R, Yoshioka T, Shimizu T, Ohya Y, Nomura I, Matsumoto K, Arai K.
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 巻: 5 号: 6 ページ: 1639-1649
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2017.03.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of acute type A aortic dissection combined with in vitro assessment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Futamura K, Arakawa M, Okada N, Emrich F, Okamura H, Sato T, Shudo Y, Koyano TK, Yamaguchi A, Adachi H, Matsuda A, Kawahito K, Matsumoto K, Fischbein MP.
  • 雑誌名: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 巻: 52 号: 4 ページ: 810-817
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezx095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophilic esophagitis versus proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia: Transcriptome analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoda T, Matsuda A, Nomura I, Okada N, Orihara K, Mikami H, Ishimura N, Ishihara S, Matsumoto K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 2010-2013
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり