ＨＤＡＣ特異的発現異常による皮膚Ｔ細胞腫瘍の発癌機構の解明：個別化医療を目指して

• 研究課題/領域番号: 17K10245
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 樋口 智紀 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (00448771)
• 研究分担者: 橋田 裕美子 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (00767999) ; 大畑 雅典 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (50263976)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: HDAC4 / ATL / 個別化医療 / HDAC5 / 癌 / CTCL / HDAC

研究成果の概要

がん治療で用いられる広域的なHDAC阻害薬は重篤な副作用の問題を抱えているため、治療に有用なHDAC選択的な分子基盤の解明が必要となる。本研究では、難治性皮膚T細胞リンパ腫である成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）でHDAC4が高発現し、ATL細胞の増殖に関与することを見出した。また、ATL細胞株にHDAC4選択的阻害薬を処理すると、アポトーシス誘導によって細胞増殖を抑制することも明らかにした。したがって、これらの知見はHDAC4がATLの腫瘍形成において重要な役割をもつことを示し、個別化医療を視野に入れた難治性皮膚T細胞リンパ腫でのHDAC選択的な治療戦略において有用な情報を提供する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで血液腫瘍で明らかにされていなかったHDAC4の役割として、難治性皮膚T細胞腫瘍であるATLの腫瘍形成に関与することを明らかにし、HDAC4選択的な阻害薬の治療上の有効性についてその可能性を示した。したがって、難治性皮膚T細胞腫瘍において、HDAC4選択的な阻害薬は既存の広域的なHDAC阻害薬の重篤な副作用の問題解決の1つである可能性を有し、これらの成果は個別化医療も視野に入れたHDACアイソザイム選択的な難治性がん治療戦略に関する研究に有用な情報を提供するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Human polyomavirus 6 with the Asian/Japanese genotype in cases of Kimura disease and angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Kimiko Nakajima, Takako Ujihara, Ichiro Murakami, Mikiya Fujieda, Shigetoshi Sano, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1650-1653.e4
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.12.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-positive pyothorax-associated lymphoma expresses CCL17 and CCL22 chemokines that attract CCR4-expressing regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Kazuhiko Matsuo, Yumiko Hashida, Kosuke Kitahata, Takako Ujihara, Ayuko Taniguchi, Osamu Yoshie, Takashi Nakayama, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 453 ページ: 184-192
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and Viral Loads of Cutaneous Human Polyomaviruses in the Skin of Patients With Chronic Inflammatory Skin Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashida Yumiko、Higuchi Tomonori、Tanaka Moe、Shibata Yuka、Nakajima Kimiko、Sano Shigetoshi、Daibata Masanori
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 219 号: 10 ページ: 1564-1573
  • DOI: 10.1093/infdis/jiy618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characteristics of a novel "double-hit" high grade B-cell lymphoma cell line DH-My6 with MYC/IGH and BCL6/IGH gene arrangements and potential molecular targeted therapies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kikuchi, Tomonori Higuchi, Yumiko Hashida, Ayuko Taniguchi, Mikio Kamioka, Takahiro Taguchi, Akihito Yokoyama, Ichiro Murakami, Mikiya Fujieda, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 71 ページ: 33482-33499
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus and Langerhans cell neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Wada N, Nakashima J, Iguchi M, Toi M, Hashida Y, Higuchi T, Daibata M, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Horie Y, Nagata K, Hayashi K, Oka T, Yoshino T, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0261-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Variability of the Noncoding Control Region of Cutaneous Merkel Cell Polyomavirus: Identification of Geographically-Related Genotypes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Hashida, Tomonori Higuchi, Kiyohiko Matsui, Yuka Shibata, Kimiko Nakajima, Shigetoshi Sano, Masanori Daibata.
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 217 号: 10 ページ: 1601-1611
  • DOI: 10.1093/infdis/jiy070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and Genetic Variability of Human Polyomaviruses 6 and 7 in Healthy Skin Among Asymptomatic Individuals (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashida Yumiko、Higuchi Tomonori、Matsuzaki Shigenobu、Nakajima Kimiko、Sano Shigetoshi、Daibata Masanori
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases 巻: 217 号: 3 ページ: 483-493
  • DOI: 10.1093/infdis/jix516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential gene expression profiling linked to tumor progression of splenic marginal zone lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Tomonori、Hashida Yumiko、Taniguchi Ayuko、Kamioka Mikio、Daibata Masanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11026-11026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11389-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] EBV陽性膿胸関連リンパ腫はCCR4陽性制御性T細胞の誘引に寄与するケモカインCCL17およびCCL22を発現する (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋口智紀，橋田裕美子，氏原隆子，谷口亜裕子，中山 隆志，大畑雅典
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] EBV陽性膿胸関連リンパ腫はケモカインCCL17およびCCL22を発現し，CCR4陽性制御性T細胞を誘引する (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋口智紀，橋田裕美子，西森大洋，大畑雅典
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 健常者皮膚におけるヒトポリオーマウイルス６およびヒトポリオーマウイルス7の疫学調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋田裕美子，樋口智紀，西森大洋，大畑雅典
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Antiproliferative effects of MYC/PLK1 inhibitions in a cell line derived from lymphoma with MYC/BCL6 rearrangements（MYCおよびBCL6遺伝子転座を有する高悪性度B細胞リンパ腫細胞株におけるMYC/PLK1阻害による細胞増殖抑制効果） (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋口智紀，菊地広朗，橋田裕美子，田口尚弘，上岡樹生，谷口亜裕子，村上一郎，大畑雅典
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Quantification of MCPyV DNA loads in the tumor tissues and nonlesional skins of patients with Merkel cell carcinoma（メルケル細胞がん患者の腫瘍組織と非病変皮膚におけるメルケル細胞ポリオーマウイルスの定量解析） (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋田裕美子，樋口智紀，松崎茂展，大畑雅典
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genetic variability of the noncoding control region of cutaneous Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルスの転写複製調節領域における多様性） (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋田裕美子，樋口智紀，松井清彦，大畑雅典
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] PLK1 upregulation promotes cell proliferation and survival in advanced splenic marginal zone lymphoma.（進行性脾辺縁帯リンパ腫でPLK1 は過剰発現し，細胞の増殖および生存を高める）. (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋口智紀, 橋田裕美子, 上岡樹生, 谷口亜裕子,大畑雅典
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The relationship between loads of Merkel cell polyomavirus and carcinogenesis.（メルケル細胞ポリオーマウイルス量と発がんとの関連性について）. (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋田裕美子, 樋口智紀 , 松﨑茂展, 大畑雅典
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会