病的習慣化の神経基盤；正常な習慣と依存症や強迫性障害はどのように異なるのか

• 研究課題/領域番号: 17K10270
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 戸田 重誠 昭和大学, 医学部, 准教授 (00323006)
• 研究分担者: 西川 宏美 金沢大学, 医学系, 研究員 (70534155)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 習慣 / 注意 / 目標指向性行動 / 線条体 / 最初期遺伝子 / 学習記憶 / 依存症 / 強迫性障害

研究成果の概要

まず、ラットのオペラント行動の習慣化を目的とした訓練継続中の最初期遺伝子の発現変化が、線条体全域で主にドパミンD1受容体陽性中型有棘細胞で起きていることを確認した。続いて、ラットのオペラント行動が習慣化しにくいことで知られるfixed interval scheduleにて注意負荷を軽減したところ、習慣化の促進が確認され、持続的な注意が習慣化を抑制することを確認した。次に、扁桃体における神経細胞のオペラント行動における機能的意義を、c-fos発現細胞を特異的に破壊する試薬を用いて検討した。その結果、オペラント行動の促進は主に中心核で、一方習慣化は、外側基底核で制御されていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

行動の過剰な促進化や習慣化は、依存症や強迫性障害、ギャンブル障害など様々な精神疾患で問題となっており、その病態機序の解明と治療法の開発は急務である。本研究の結果、習慣化における持続性注意の意義が明らかとなった。これは注意の持続に障害を有する ADHDなどで不適切な習慣化が起きやすい可能性を示唆する。また、扁桃体での異なる領域が、行動の促進化と習慣化に関して独自に関与することが示唆された。この結果は、行動の促進化と習慣化を個別に制御できる可能性を示唆しており、例えば将来的には習慣化を阻害することなく、不適切な行動の異常促進だけを抑制する治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] NIDA(米国)
• [国際共同研究] NIDA(米国)
• [国際共同研究] NIDA(米国)
• [雑誌論文] Identification of attention-deficit hyperactivity disorder based on the complexity and symmetricity of pupil diameter (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobukawa Sou、Shirama Aya、Takahashi Tetsuya、Takeda Toshinobu、Ohta Haruhisa、Kikuchi Mitsuru、Iwanami Akira、Kato Nobumasa、Toda Shigenobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88191-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-derived growth factor BB: A potential diagnostic blood biomarker for differentiating bipolar disorder from major depressive disorder. (2021)
  • 著者名/発表者名: Idemoto K, Ishima T, Niitsu T, Hata T, Yoshida S, Hattori K, Horai T, Otsuka I, Yamamori H, Toda S, Kameno Y, Ota K, Oda Y, Kimura A, Hashimoto T, Mori N, Kikuchi M, Minabe Y, Hashimoto R, Hishimoto A, Nakagome K, Iyo M, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res 巻: 134 ページ: 48-56
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2020.12.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum levels of glial cell line-derived neurotrophic factor as a biomarker for mood disorders and lithium response (2021)
  • 著者名/発表者名: Keita Idemoto, Tamaki Ishima, Tomihisa Niitsu, Tatsuki Hata, Sumiko Yoshida, Kotaro Hattori, Tadasu Horai, Ikuo Otsuka, Hidenaga Yamamori, Shigenobu Toda etc
  • 雑誌名: Psychiatric Res 巻: 301 ページ: 113967-113967
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2021.113967
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pupillometric Complexity and Symmetricity Follow Inverted-U Curves Against Baseline Diameter Due to Crossed Locus Coeruleus Projections to the Edinger-Westphal Nucleus (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobukawa Sou、Shirama Aya、Takahashi Tetsuya、Takeda Toshinobu、Ohta Haruhisa、Kikuchi Mitsuru、Iwanami Akira、Kato Nobumasa、Toda Shigenobu
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12 ページ: 614479-90
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.614479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustaining temporal attention prevents habit expression during operant learning in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Ziqiao、Nishikawa Hiromi、Iguchi Yoshio、Iwanami Akira、Kikuchi Mitsuru、Toda Shigenobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 10303-10303
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67304-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atypical alert state control in adult patients with ADHD: A pupillometry study (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirama Aya、Takeda Toshinobu、Ohta Haruhisa、Iwanami Akira、Toda Shigenobu、Kato Nobumasa
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 12 ページ: e0244662-e0244662
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0244662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 生化学研究の長期展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田重誠
  • 雑誌名: 精神科 巻: 30 ページ: 213-216
• [学会発表] Pupil Diameter Control Model Focusing on the Left-Right Difference of the Neural Activity Locus Coeruleus of ADHD (2021)
  • 著者名/発表者名: 熊野 開、信川 創、白間 綾、高橋 哲也、戸田 重誠
  • 学会等名: NOLTA/ /2021.12.9
• [学会発表] ADHD における瞳孔制御モデルの構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 熊野 開、 信川 創、白間 綾、高橋 哲也、戸田 重誠
  • 学会等名: FIT2021（第20 回情報技術科学フォーラム）
• [学会発表] 気分障害のバイオマーカーとしての血清中血小板由来増殖因子（PDGF-BB) に関する多施設共同研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井手本啓太、石間環、新津富央、畑達記、小田靖典、木村敦史、亀野陽亮、蓬莱政、山森英長、戸田重誠、菱本明豊、橋本亮太、中込和幸、伊豫雅臣、橋本謙二
  • 学会等名: 第16回日本うつ病学会 徳島、2019.7.5
• [学会発表] Atypical alert state control in adult ADHD : A pupillometry study (2019)
  • 著者名/発表者名: Aya Shirama, Toshinobu Takeda, Haruhisa Ohta, Shigenobu Toda
  • 学会等名: 第49回 日本神経精神薬理学会、福岡、R1.10.12
• [学会発表] HOW IS A HABIT DEVELOPED OR UNDEVELOPED?: IMPLICATIONS FOR A CRITICAL ROLE OF ATTENTION DURING A GOAL-DIRECTED PROCESS OF OPERANT LEARNING IN RATS. (2018)
  • 著者名/発表者名: S Toda, Z Lin, H Nishikawa, Y Iguchi, A Iwanami, Y Minabe
  • 学会等名: ISBRA2018京都
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stage-dependent integration of regulatory processes for the transition from goal-directed to habitual action in striatal direct pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigenobu Toda
  • 学会等名: 第41回日本神経科学学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] Continuous attentional demand may prevent habit formation in rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin Z, Nishikawa H, Iguchi Y, Iwanami, A, Minabe Y, Toda S
  • 学会等名: 第41回日本神経科学学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] The overt and covert interactions between goal-directed behavior and habit (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Toda
  • 学会等名: Invited Seminar, Department of Psychology, University of Sussex, Brighton, UK
  • 招待講演
• [学会発表] ラットにおいて習慣化を制御するのは、注意か？予測機能か？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田重誠
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同学会
  • 招待講演