アルツハイマー病の新規発症分子メカニズムを解明する研究

• 研究課題/領域番号: 17K10301
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (90403196)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβ / 疾患リスク遺伝子 / スプライシング / Omics / マウスからヒトへのトランスレーション

研究成果の概要

アルツハイマー病は複雑な多因子疾患でかつ患者も不均一であることが解明の障害になっていた。我々はマウスストレイン間でアルツハイマー病理の出現しやすさが大きく異なることに着目してこの難題に切り込んだ。マウスの網羅的遺伝子研究によりAβ蓄積量を制御しているKLC1 slice variant Eを同定している。本研究では機能不明であったアルツハイマー病のリスク遺伝子X（非公開）がKLC1のスプライシングを強力に制御していることを見出した。これもCLIP-seqなどの網羅的実験で突破口を開き、培養細胞およびマウスで遺伝子XによるKLC1のスプライシング制御を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の新たな発症分子メカニズムを明らかにしつつある。伝子X(非公開）からKLC1のスプライシング異常を経てAβ病理が加速するというパスウエイである。ヒト剖検脳や末梢血のKLC1解析もこのパスウエイの存在を支持した。一連の発見は複雑なだけでなく不均一なアルツハイマー病患者の中に、特定の生物学的発症メカニズムをもつサブグループが存在することも意味する。アルツハイマー病患者群をKLC1パスウエイの異常の有無で細分類したうえでのKLC1パスウエイに対する治療法を開発は、これまでにない効率的な治療法開発戦略になると考える。

研究成果

• [国際共同研究] フレイザー大学(カナダ)
• [国際共同研究] レンヌ大学(フランス)
• [国際共同研究] UCLA(米国)
• [国際共同研究] レンヌ大学(フランス)
• [国際共同研究] フレイザー大学(カナダ)
• [国際共同研究] university of California Los Angeles(米国)
• [国際共同研究] Simon Fraser University(カナダ)
• [国際共同研究] レンヌ大学(フランス)
• [雑誌論文] Curcumin restores innate immune Alzheimer's disease risk gene expression to ameliorate Alzheimer pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Teter B.、Morihara T.、Lim G.P.、Chu T.、Jones M.R.、Zuo X.、Paul R.M.、Frautschy S.A.、Cole G.M.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 127 ページ: 432-448
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.02.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biology of splicing in Alzheimer's disease research (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kenichi、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Morihara Takashi
  • 雑誌名: Progress in Molecular Biology and Translational Science 巻: 168 ページ: 79-84
  • DOI: 10.1016/bs.pmbts.2019.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated analysis of human genetic association study and mouse transcriptome suggests LBH and SHF genes as novel susceptible genes for amyloid-β accumulation in Alzheimer's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Kabata Y, Morihara T, Ohara T, Ninomiya T, Takahashi A, Akatsu H, Hashizume Y, Hayashi N, Shigemizu D, Boroevich KA, Ikeda M, Kubo M, Takeda M, Tsunoda T.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 37(6-7) 号: 6-7 ページ: 521-533
  • DOI: 10.1007/s00439-018-1906-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Heading toward Precision Medicine for Alzheimer’s Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA
  • 学会等名: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel molecular mechanism in sporadic Alzheimer's disease: Omics based mouse-to-human translational researc (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA
  • 学会等名: International Taiwanese Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Heading toward Precision Medicine for Alzheimer's Disease: Abeta modulator gene KLC1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KLC1 Splice Variant E Is Regulated By AD Risk Gene and Controls Abeta Pathology: Multi Omics and Mouse-to-Human Translational Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morihara Takashi Paillard Luc Nagata Kenichi Justine Viet Sato Masahiro Akatsu Hiroyasu Ikeda Manabu
  • 学会等名: AAIC 2019 Alzheimer's Association international conference
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病のプレシジョン医療にむけて：病理修飾遺伝子産物の同定とその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第2回NPRF(Neurology and Psychiatry Research Forum)
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症のプレシジョン医療実現に向けて―疾患再分類、層別化マーカーと血液コアマーカー― (2019)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第34回日本老年精神医学会 (シンポジウム）
• [学会発表] 小さな研究室で多因子疾患（アルツハイマー病）の発症メカニズムを明らかにする：新しいマウスからヒトへのトランレーショナル研究戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第20回ゲノム・オミックス連携推進セミナー（東北メディカルメガバンク機構）
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の新たな発症分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史 佐藤真広 赤津裕康 Luc Paillard 林紀行 木村展之 鈴木利治 橋本亮太 柳田寛太 武田雅俊 池田学
  • 学会等名: 第1回 医学系研究科 - 産業科学研究所懇話会
• [学会発表] アルツハイマー病の新規発症メカニズム：Aβを制御するリスク遺伝子と分子パスウエイ (2018)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史、永田健一、Paillard Luc、赤津裕康、橋詰良夫、林紀行、吉山 顕次、池田学
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] アルツハイマー病の新たな発症分子メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史 佐藤真広 赤津裕康 Luc Paillard 林紀行 木村展之 鈴木利治 橋本亮太 柳田寛太 武田雅俊 池田学
  • 学会等名: 第1回 医学系研究科 - 産業科学研究所懇話会
• [学会発表] アルツハイマー病というcomplex diseaseをどう攻めるか：A mouse-to-human translational research (2018)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Heading toward Precision Medicine for Alzheimer's Disease: Abeta modulator gene KLC1 (2018)
  • 著者名/発表者名: T Morihara
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 国際・未来医療学-健康・医療イノベーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 編集 中田研・山崎慶太 分担執筆 森原剛史ほか
  • 出版者: 大阪大学出版会
  • ISBN: 4872595912
• [備考] 大阪大学 認知症プレシジョン医療開発学寄附講座
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/introduction/research/endowed/precision-medicine-for-dementia
• [備考] 大阪大学 精神医学教室 生化学グループ
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/laboratories/lab01/amyloidbeta.html
• [備考] 認知症プレシジョン医療開発学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/introduction/research/endowed/precision-medicine-for-dementia
• [備考] アルツハイマー病のAβ脳内蓄積の制御機構研究
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/laboratories/lab01/amyloidbeta.html