線維芽細胞増殖因子受容体を標的としたがんの質的診断用イメージングプローブの開発

• 研究課題/領域番号: 17K10377
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 木村 寛之 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (50437240)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 繊維芽細胞増殖因子受容体 / PETプローブ / 繊維芽細胞増殖因子受容体1 / イメージングプローブ / SPECT / PET / 分子イメージング / I-123 / PET/SPECT分子イメージングプローブ / 放射線科学 / 放射性医薬品

研究成果の概要

繊維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）受容体であるFGFRは、広く組織に分布する膜貫通型チロシンキナーゼ受容体であり、FGF/FGFRシグナル伝達は、がん細胞の分化、増殖、転移に関与することが示唆されている。そこで、本研究では特にFGFR1に着目しPET分子イメージングプローブを開発を行うこととした。化合物 [18F]9を設計・合成し、インビトロ、インビボ評価を実施した。[18F]9はFGFR1に対して阻害活性を示し（IC50=172.6 ± 44.2 nM）、さらにFGFR1高発現腫瘍に集積し、滞留することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでに、FGFRを標的としたPET/SPECT分子イメージングプローブの開発は報告が無く、本プローブ開発は独創的な研究であると考えられる。開発したプローブを用いがん化のメカニズム、薬剤耐性へのメカニズムを解明し、遺伝子情報を含んだ新規核医学診断法の開発、さらに分子標的薬の開発への効率的なワークフローの構築へと繋げることが出来ると考えている。また、FGFRを標的とした分子標的薬の開発が世界的に進められており、本研究で得られた成果を創薬に応用することも可能である。

研究成果

• [国際共同研究] ヴュルツブルク大学(ドイツ)
• [国際共同研究] ヴュルツブルク大学/心臓分子イメージング研究部門(ドイツ)
• [雑誌論文] 18F-Labeled PSMA-Targeted Radiotracers: Leveraging the Advantages of Radiofluorination for Prostate Cancer Molecular Imaging. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rudolf A. Werner, Constantin Lapa, Sara Sheikbahaei, Takahiro Higuchi, Frederik L. Giesel, Spencer Behr, Alexander Drzezga, Hiroyuki Kimura, Andreas K. Buck, Martin G. Pomper, Michael A. Gorin, Steven P. Rowe.
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.7150/thno.37894
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development and characterization of a 68Ga-labeled A20FMDV2 peptide probe for the PET imaging of αvβ6 integrin-positive pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ui Takashi、Ueda Masashi、Higaki Yusuke、Kamino Shinichiro、Sano Kohei、Kimura Hiroyuki、Saji Hideo、Enomoto Shuichi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 28 号: 1 ページ: 115189-115189
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115189
  • NAID: 120007170524
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-nitrosylated L-serine-modified dendrimer for kidney-targeted nitric oxide delivery and prevention of renal ischemia/reperfusion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Katsumi, Rie Takashima, Hiroe Suzuki, Natsuko Hirai, Satoru Matsuura, Hiroyuki Kimura, Masaki Morishita and Akira Yamamoto.
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 1 号: 11-12 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/10715762.2019.1697437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Initial evaluation of AF78: A rationally designed fluorine-18-labelled PET radiotracer targeting norepinephrine transporter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xinyu Chen, Alexander Fritz, Rudolf A. Werner, Naoko Nose, Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura, Steven P. Rowe, Kazuhiro Koshino, Michael Decker, Takahiro Higuchi.
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: 1 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s11307-019-01407-5
  • NAID: 120006951257
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficient gallium-68 radiolabeling reaction of DOTA derivatives using a resonant-type microwave reactor (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagi Yusuke、Shimizu Yoichi、Arimitsu Kenji、Nakamoto Yuji、Higuchi Takahiro、Togashi Kaori、Kimura Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 巻: 62 (3) 号: 3 ページ: 132-138
  • DOI: 10.1002/jlcr.3704
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Initial clinical evaluation of PET/CT with 18F-FSU-880 targeting prostate-specific membrane antigen. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuneo Saga, Yuji Nakamoto, Takayoshi Ishimori, Takahiro Inoue, Yoichi Shimizu, Hiroyuki Kimura, Shusuke Akamatsu, Takayuki Goto, Hiroyuki Watanabe, Kosuke Kitaguchi, Masao Watanabe, Masahiro Ono, Hideo Saji, Osamu Ogawa, Kaori Togashi.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 (2) 号: 2 ページ: 742-750
  • DOI: 10.1111/cas.13911
  • 査読あり
• [雑誌論文] PET probe detecting non-small cell lung cancer susceptible to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Makino , Anna Miyazaki , Ayaka Tomoike , Hiroyuki Kimura , Kenji Arimitsu , Masahiko Hirata , Yoshiro Ohmomo , Ryuichi Nishii , Hidehiko Okazawa , Yasushi Kiyono , Masahiro Ono , Hideo Saji
  • 雑誌名: Bioorganic & Medical Chemistry 巻: 26 号: 8 ページ: 1609-1613
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of a [18F]formy-Met-Leu-Phe derivative: A positron emission tomography imaging probe for bacterial infections (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kimura, Saki Yamauchi, Hidekazu Kawashima, Kenji Arimitsua, Yusuke Yagi, Yuji Nakamoto, Kaori Togashi, Masahiro Ono, Hideo Saji
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 号: 17 ページ: 2949-2952
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18F-Labeled Derivatives of Irbesartan for Angiotensin II Receptor PET imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Matthias Hoffmann, Xinyu Chen, Mitsuru Hirano, Kenji Arimitsu, Hiroyuki Kimura, Takahiro Higuchi, Michael Decker
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 13 号: 23 ページ: 2546-2557
  • DOI: 10.1002/cmdc.201800638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 18F-Labeled Pyrido[3,4-d]pyrimidine as an Effective Probe for Imaging of L858R Mutant Epidermal Growth Factor Receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kimura, Haruka Okuda, Masumi Ishiguro, Kenji Arimitsu, Akira Makino, Ryuichi Nishii, Anna Miyazaki, Yusuke Yagi, Hiroyuki Watanabe, Ikuo Kawasaki, Masahiro Ono, and Hideo Saji
  • 雑誌名: ACS Med Chem Lett. 巻: 8 号: 4 ページ: 418-422
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00520
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] F-18標識用4-[18F]Fluorophenylboronic acid誘導体の合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 屋木祐亮, 有光健治, 平野圭市, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] がんへの集積性向上を指向した新規白金錯体の開発研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石神有梨, 有光健治, 屋木祐亮, 河嶋秀和, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)標的核医学分子イメージングプローブの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸田力也, 井上遥加, 有光健治, 屋木祐亮, 河嶋秀和, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 放射性フッ素標識ストレプトゾトシン誘導体のGLUT2標的イメージングプローブとしての評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有光健治, 屋木祐亮, 越野一博, 樋口隆弘, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 分子イメージング手法を用いた移植膵島の生着率と機能性の基礎評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本佳美, 桶谷 亮, 田中未紗, 屋木祐亮, 有光健治, 河嶋秀和, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Synthesis of cancer theranostic probe by sugar-linked platinum complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Marina Omokawa, Kenji Arimitsu, Yusuke Yagi, Yuki Naito, Hiroyuki Yasui, Hiroyuki Kimura
  • 学会等名: 第29回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍特異性を指向したFDG結合型プラチナ錯体の合成とNMR解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有光健治, 面川真里奈, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 第20回若手NMR研究会
• [学会発表] ストレプトゾトシンの構造を基にしたGLUT2 標的分子イメージングプローブの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有光健治, 屋木祐亮, 越野一博, 樋口隆弘, 安井裕之, 木村寛之
  • 学会等名: 第38回日本糖質学会年会
• [学会発表] Trends in research and development of PET probes for cancer imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村寛之
  • 学会等名: 浜松医科大学大学院PET学講義
  • 招待講演
• [学会発表] PET化学 応用編「18F-PSMA 京大の取組」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村寛之
  • 学会等名: PET化学ワークショップ2019
• [学会発表] 線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)標的核医学分子イメージングプローブの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸田力也、井上遥加、有光健治、屋木祐亮、河嶋秀和、安井裕之、木村寛之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 乳癌PETの現状と将来の可能性「新しい診断薬の候補と可能性について」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村寛之、有光健治、屋木祐亮
  • 学会等名: 第58回日本核医学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 18F製剤の設計と標識合成の基礎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村寛之
  • 学会等名: 第28回日本心臓核医学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 18F-PETプローブの迅速合成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村寛之
  • 学会等名: JSPS第155委員会主催講演会「フッ素と医療の研究最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] NEXTA反応を用いた18F-ペプチド標識法の開発とPETプローブへの応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村寛之、古川武典、有光健治、戸田力也、河嶋秀和、安井裕之、佐治英郎、瀧 真清
  • 学会等名: 第40回フッ素化学討論会
• [図書] Handbook of In Vivo Chemistry in Mice, 2 Vols.: From Lab to Living System, edited by Katsunori Tanaka and Kenward Vong, (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kimura, Kenji Arimitsu, Yusuke Yagi
  • 総ページ数: 57
  • 出版者: Wiley-VCH, Weinheim
  • ISBN: 9783527344321
• [備考] 京都薬科大学 代謝分析学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/taisya/
• [備考] 京都薬科大学 代謝分析学分野