Ku80ユビキチンリガーゼRNF126の機能および制御解析

• 研究課題/領域番号: 17K10432
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石田 典子 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (10361073)
• 研究分担者: 中川 直 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (30707013)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: DNA損傷修復 / ユビキチン / E3リガーゼ / タンパク分解 / ノックアウトマウス / ユビキチンリガーゼ / 放射線 / ゲノム / 蛋白質分解 / DNA修復

研究成果の概要

ユビキチンリガーゼRNF126がDSB修復で重要なKu80をユビキチン化し、修復を促進する重要な役割を果たしていることを発見・報告した(Ishida N et al. Mol Cell Biol. 2017;37: e00347-16)。
RNF126ノックアウト(KO)マウスを作製・解析した結果、T細胞と精子の減少が観察され、また、ヒト細胞株を用いて得られた表現型がKOマウス初代細胞でも再現できることを確認した。 更にRNF126 CKOマウスを作製・解析した結果、RNF126は精巣における生殖細胞の発生において重要な役割を果たしていることが明らかになった（投稿準備中）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト細胞における、DNA損傷修復に重要なKu複合体を分解制御する新たな因子RNF126を発見・論文報告したことにより、DNA修復の二重鎖切断修復メカニズムの理解に貢献できた。また、RNF126のマウス個体レベルでの機能、T細胞や精子細胞分化における重要性を明らかにしたことより、T細胞維持や精子形成におけるユビキチンリガーゼやタンパク分解の理解に貢献できる可能性に繋がった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Dominant Transcripts in Oxidative Stress Response by a Full-Length Transcriptome Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Akihito、Okamura Yasunobu、Aoki Yuichi、Ishida Noriko、Kumada Kazuki、Minegishi Naoko、Katsuoka Fumiki、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 41 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1128/mcb.00472-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Landscape of electrophilic and inflammatory stress-mediated gene regulation in human lymphoblastoid cell lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Noriko、Aoki Yuichi、Katsuoka Fumiki、Nishijima Ichiko、Nobukuni Takahiro、Anzawa Hayato、Bin Li、Tsuda Miyuki、Kumada Kazuki、Kudo Hisaaki、Terakawa Takahiro、Otsuki Akihito、Kinoshita Kengo、Yamashita Riu、Minegishi Naoko、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 161 ページ: 71-83
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Autism-Related Protein SETD5 Controls Neural Cell Proliferation through Epigenetic Regulation of rDNA Expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Hattori S, Nobuta R, Kimura R, Nakagawa M, Matsumoto M, Nagasawa Y, Funayama R, Miyakawa T, Inada T, Osumi N, Nakayama KI, Nakayama K.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 4 ページ: 101030-101030
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A multi-ethnic meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with amyotrophic lateral sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Misawa K, Tohnai G, Nakatochi M, Furuhashi S, Atsuta N, Hayashi N, Yokoi D, Watanabe H, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Kanai K, Hattori N, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Shibuya K, Kuwabara S, Suzuki N, Aoki M, Ohta Y, Yamashita T, Abe K, Hashimoto R, Aiba I, Okada Y, Nagasaki M, Sobue G. et al.,
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 23 ページ: 526-526
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01251-2
  • NAID: 120007178464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockout Mouse Models Provide Insight into the Biological Functions of CRL1 Components. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Nakayama K, Nakayama KI.
  • 雑誌名: Advances in experimental medicine and biology 巻: 1217 ページ: 147-171
  • DOI: 10.1007/978-981-15-1025-0_10
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Amyotrophic Lateral Sclerosis-Associated Mutant of C21ORF2 Is Stabilized by NEK1-Mediated Hyperphosphorylation and the Inability to Bind FBXO3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nakagawa T, Akiyama T, Nakagawa M, Suzuki N, Warita H, Aoki M, Nakayama K.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101491-101491
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] USP15 suppresses tumor immunity via deubiquitylation and inactivation of TET2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen LL, Smith MD, Lv L, Nakagawa T, Li Z, Sun SC, Brown NG, Xiong Y, Xu YP.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc9730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Longitudinal plasma amino acid profiling with maternal genomic background throughout human pregnancy (2020)
  • 著者名/発表者名: M Shirota, D Saigusa, R Yamashita, Y Kato, M Matsumoto, J Yamagishi, N Ishida, K Kumada, Y Oe, H Kudo, J Yokozawa, Y Kuroki, I Motoike, F Katsuoka, M Nagasaki, S Koshiba, K Nakayama, O Tanabe, J Yasuda, S Kure, K Kinoshita, H Metoki, S Kuriyama, N Yaegashi, M Yamamoto, J Sugawara
  • 雑誌名: Medical Mass Spectrometry 巻: 4 ページ: 36-49
  • NAID: 130007897968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal plasma amino acid profiling with maternal genomic background throughout human pregnancy (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirota M, Saigusa D, Yamashita R, Kato Y, Matsumoto M, Yamagishi J, Ishida N, Kumada K, Oe Y, Kudo H, Yokozawa J, Kuroki Y, Motoike I, Katsuoka F, Nagasaki M, Koshiba S, Nakayama K, Tanabe O, Yasuda J, Kure S, Kinoshita K, Metoki H, Kuriyama S, Yaegashi N, Yamamoto M, Sugawara J
  • 雑誌名: Medical Mass Spectrometry 巻: in press
  • NAID: 130007897968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biobank Establishment and Sample Management in the Tohoku Medical Megabank Project (2019)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Naoko、Nishijima Ichiko、Nobukuni Takahiro、Kudo Hisaaki、Ishida Noriko、Terakawa Takahiro、Kumada Kazuki、Yamashita Riu、Katsuoka Fumiki、Ogishima Soichi、Suzuki Kichiya、Sasaki Makoto、Satoh Mamoru、Tohoku Medical Megabank Project Study Group、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 248 号: 1 ページ: 45-55
  • DOI: 10.1620/tjem.248.45
  • NAID: 130007652672
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A low-frequency IL4R locus variant in Japanese patients with intravenous immunoglobulin therapy-unresponsive Kawasaki disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuji Amano, Yohei Akazawa, Jun Yasud, Kazuhisa Yoshino, Katsuhiko Kojima, Norimoto Kobayashi, Satoshi Matsuzaki, Masao Nagasaki, Yosuke Kawai, Naoko Minegishi, Noriko Ishida, Noriko Motoki, Akira Hachiya, Yozo Nakazawa, Masayuki Yamamoto, Kenichi Koike, Toshikazu Takeshita
  • 雑誌名: Pediatric Rheumatology 巻: 17 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s12969-019-0337-2
  • NAID: 120007113478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic mutations in the ALS gene CCNF cause cytoplasmic mislocalization of Cyclin F and elevated VCP ATPase activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Y, Nakagawa T, Morohoshi A, Nakagawa M, Ishida N, Suzuki N, Aoki M, Nakayama K.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 ページ: 3486-3497
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant axon branching via Fos-B dysregulation in FUS-ALS motor neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Suzuki N, Ishikawa M, Fujimori K, Sone T, Kawada J, Funayama R, Fujishima F, Mitsuzawa S, Ikeda K, Ono H, Shijo T, Osana S, Shirota M, Nakagawa T, et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 45 ページ: 362-378
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase subunit β-TrCP in Sertoli cells is essential for spermatogenesis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi, A., Nakagawa, T., Nakano, S., Nagasawa, Y., Nakayama, K.
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 445 ページ: 178-188
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2018.10.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming Growth Factor β-Induced Proliferative Arrest Mediated by TRIM26-Dependent TAF7 Degradation and Its Antagonism by MYC. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Hosogane M, Nakagawa M, Morohoshi A, Funayama R, Nakayama K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 38
  • DOI: 10.1128/mcb.00449-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitylation of Ku80 by RNF126 Promotes Completion of Nonhomologous End Joining-Mediated DNA Repair. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida N, Nakagawa T, Iemura SI, Yasui A, Shima H, Katoh Y, Nagasawa Y, Natsume T, Igarashi K, Nakayama K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 37
  • DOI: 10.1128/mcb.00347-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Zhang T, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D, Nakayama K.
  • 雑誌名: Development 巻: 144 ページ: 4137-4147
  • DOI: 10.1242/dev.158485
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The SCFβ-TRCP E3 ubiquitin ligase complex targets Lipin1 for ubiquitination and degradation to promote hepatic lipogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Fukushima H, Ogura K, Lien EC, Nihira NT, Zhang J, North BJ, Guo A, Nagashima K, Nakagawa T, Hoshikawa S, Watahiki A, Okabe K, Yamada A, Toker A, Asara JM, Fukumoto S, Nakayama KI, Nakayama K, Inuzuka H, Wei W.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 10 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1126/scisignal.aah4117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自閉症関連タンパク質SETD5によるｒDNAのエピジェネティック制御を介した神経細胞の増殖促進 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川 直、中山 啓子
  • 学会等名: 第10回武田科学振興財団 薬科学シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] The Evaluation of Genomic Identity of the Cell Specimens in the TMM Biobank (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kumada, Noriko Ishida, Yuichi Aoki, Hisaaki Kudo, Riu Yamashita, Takahiro Nobukuni, Ichiko Nishijima, Takahiro Terakawa, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Naoko Minegishi
  • 学会等名: ISBER
  • 国際学会
• [学会発表] 知的障害・自閉症関連因子SETD5によるrDNAのエピジェネティック制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川直, 中山啓子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Processing, Storage and Management Systems of Cell Samples in TMM Biobank (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ishida, Takahiro Nobukuni, Ichiko Nishijima, isaaki Kudo, Riu Yamashita, Takahiro Terakawa, Masayuki Yamamoto, Naoko Minegishi
  • 学会等名: Europe Biobank Week, Oral presentation, Topic 4C: Quality Assessment and Management of Samples and Data
  • 国際学会
• [学会発表] ユビキチン化によるFACT複合体の機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川 直、諸星 茜、中山 啓子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会、ワークショップ：ユビキチン on クロマチン
  • 招待講演
• [学会発表] Mutation of cyclin F may contribute to Amyotrophic Lateral Sclerosis pathogenesis by affecting VCP (2018)
  • 著者名/発表者名: Yujiao Yu. Akane Morohoshi, Tadashi Nakagawa, Keiko Nakayama
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会、ポスター発表
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター がん医学コアセンター 細胞増殖制御分野
  • URL: http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/result/ronbun/index.html