SUMO翻訳後修飾による放射線細胞応答の制御機構の解明と感受性予測への応用

• 研究課題/領域番号: 17K10434
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 榎本 敦 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (20323602)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 放射線 / ハイパーサーミア / タンパク質分解 / STK38 / Calpain / カルパイン / リン酸化 / MAPK / MEKK2 / 温熱増感 / プロテオーム解析 / エックス線 / 温熱処理 / 翻訳後修飾 / SUMO化 / DNA損傷応答 / 放射線増感

研究成果の概要

本研究では、正常細胞と様々な癌培養細胞を用いて、放射線や温熱などの処理によるタンパク質の挙動についてプロテオーム解析を実施した。その結果、温熱処理あるいはエックス線・温熱併用時に発現量が低下する因子としてSerine-Threonine Kinase 38 (STK38)を同定した。STK38の発現低下はタンパク質分解酵素の阻害剤で抑制された。またin vitro cleavage assayではCalpainがSTK38をダイレクトに分解した。さらにSTK38の相互作用分子であるMAPKファミリーに属するMEKK2がカルパインによる分解をリン酸化により制御していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では温熱処理により細胞内においてタンパク質リン酸化酵素の一種であるSTK38がタンパク質分解酵素カルパインによって分解されることを明らかにした。生命科学研究の進展により、温熱に対する細胞応答の分子メカニズムが少しずつ明らかになってきている8, 9)。温熱耐性や抗腫瘍効果をもたらす因子・マーカーの同定が進むことによって、温熱療法と同等以上の効果を生み出す創薬への道も開ける。また放射線や抗がん剤などとの併用を行う上で、温熱標的因子や誘導因子の性質・挙動を把握しておくことは治療スケジュールの計画に重要な指針を与えるであろう。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of calpain-dependent degradation of STK38 by MEKK2-mediated phosphorylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Enomoto, T. Fukasawa, H. Tsumoto, M. Karube, K. Nakagawa, A. Yoshizaki, S. Sato, Y. Miura, K. Miyagawa.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1038-1038
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52435-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ストレス応答キナーゼSTK38タンパク質の温熱感受性機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 榎本 敦
  • 雑誌名: 放射線生物研究 巻: 54 ページ: 150-157
  • NAID: 40021971282
  • 査読あり
• [雑誌論文] 温熱による抗腫瘍効果の真の標的解明と臨床・創薬への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 榎本 敦
  • 雑誌名: 日本健康開発雑誌 巻: 39 ページ: 30-36
  • NAID: 130007734318
• [雑誌論文] A chemical modulator of p53 transactivation that acts as a radioprotective agonist. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Morita, Ippei Takahashi, Megumi Sasatani, Shin Aoki, Bing Wang, Shinya Ariyasu, Kaoru Tanaka, Tetsuji Yamaguchi, Akiko Sawa, Yurie Nishi, Tatsuro Teraoka, Shohei Ujita, Yosuke Kawate, Chihiro Yanagawa, Keiji Tanimoto, Atsushi Enomoto, Mitsuru Nenoi, Kenji Kamiya, Yasushi Nagata, Yoshio Hosoi and Toshiya Inaba
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 号: 2 ページ: 432-442
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0554
  • NAID: 120006552353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Checkpoint kinase 2 is dispensable for regulation of the p53 response but is required for G2/M arrest and cell survival in cells with p53 defects under heat stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Yukihiro、Yamanouchi Yuka、Iizumi Takashi、Zhao Qing-Li、Mitsuhashi Yohei、Morita Akinori、Enomoto Atushi、Tabuchi Yoshiaki、Kondo Takashi
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 22 号: 10 ページ: 1225-1234
  • DOI: 10.1007/s10495-017-1402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 温熱によるCa2+/カルパインを介した放射線増感メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 第20回癌治療増感シンポジウム
• [学会発表] ストレス応答キナーゼSTK38お安定性と放射線増感への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第５７回生物部会
• [学会発表] ストレス応答キナーゼSTK38の安定性制御メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第62回大会
• [学会発表] STK38の安定性制御メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 日本分子生物学会第42回年会
• [学会発表] ストレス応答キナーゼSTK38の安定性と放射線増感への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 榎本 敦、深澤 毅倫、宮川 清
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会生物部会
• [学会発表] ストレス応答キナーゼSTK38の安定性と放射線増感への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 榎本 敦、深澤 毅倫、宮川 清
  • 学会等名: 日本放射線影響学会
• [学会発表] ストレス応答キナーゼSTK38の安定性と放射線増感への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 国際癌治療増感研究協会・第２０回癌治療増感シンポジウム
• [学会発表] STK38/NDR1の安定性制御メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 日本分子生物学会・第４０回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ストレス応答キナーゼSTK38の安定性と放射線増感への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本敦、深澤毅倫、宮川清
  • 学会等名: 日本放射線影響学会・第６０回大会