モノアシルグリセロールリパーゼPETプローブの開発と病態モデルへの応用

• 研究課題/領域番号: 17K10461
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 羽鳥 晶子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員(任非) (20531528)
• 研究分担者: 謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (30623558) ; 藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (70623726) ; 張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 部長(定常) (80443076) ; 山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (80627563)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: モノアシルグリセロールリパーゼ / MAGL / ポジトロン エミッション トモグラフィ / PET / PETプローブ / ポジトロン エミッション トモグラフィー / 画像化

研究成果の概要

MAGLのPETプローブ[11C]SAR127303を用いて脳虚血モデルラットの脳内MAGLを画像化したところ、脳虚血部への放射能の取り込み及びMAGLの発現は損傷の程度に応じて減少した。脳内MAGLのPET画像化は、脳神経損傷部を明らかにするために有用な手段である。
また[11C]SAR127303をリード化合物とし、in vivoプローブとしての性質をさらに改善するため新たな[11C/18F]標識PETプローブを開発した。候補プローブの評価を行い、脳への取り込みの高いプローブはMAGLと非可逆的結合をするものが多く、可逆的結合をするものは脳への取り込みが低く抹消組織で特異的結合を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、MAGLのPETプローブを使用し、動物モデルの脳に存在するMAGLを画像化し定量化することにより、脳の疾患におけるMAGL活性の変化と疾患に伴う推移を明らかにすることができた。新しい治療薬が脳などの対象器官におけるMAGLの占有率を測定することにより、種々の疾患治療に新たな治療指針を提供することができると考えられる。将来の展望として、MAGL-PETを様々な病態の理解、治療薬の至適容量の設定、薬剤の有効性証明及び薬効の予測が行える新しいイメージングバイオマーカーとしての有用性を確立できると期待している。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Evaluation of Reversible and Irreversible Monoacylglycerol Lipase Positron Emission Tomography (PET) Tracers Using a “Tail Switching” Strategy on a Piperazinyl Azetidine Skeleton (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhen、Mori Wakana、Deng Xiaoyun、Cheng Ran、Ogasawara Daisuke、Zhang Genwei、Schafroth Michael A.、Dahl Kenneth、Fu Hualong、Hatori Akiko、Shao Tuo、Zhang Yiding、Yamasaki Tomoteru、Zhang Xiaofei、Rong Jian、Yu Qingzhen、Hu Kuan、Fujinaga Masayuki、Xie Lin、Kumata Katsushi、Gou Yuancheng、Chen Jingjin、Gu Shuyin
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 7 ページ: 3336-3353
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radiosynthesis and evaluation of a novel monoacylglycerol lipase radiotracer: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl-3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-[11C]carboxylate (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Wakana、Hatori Akiko、Zhang Yiding、Kurihara Yusuke、Yamasaki Tomoteru、Xie Lin、Kumata Katsushi、Hu Kuan、Fujinaga Masayuki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 16 ページ: 3568-3573
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Evaluation of 18F-Labeled Monoacylglycerol Lipase Inhibitors as Novel Positron Emission Tomography Probes (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhen, Mori Wakana, Zhang Ming-Rong, Liang Steven H. et al
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 19 ページ: 8866-8872
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00936
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] First demonstration of in vivo mapping for regional brain monoacylglycerol lipase using PET with [ 11 C]SAR127303 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Tomoteru、Mori Wakana、Zhang Yiding、Hatori Akiko、Fujinaga Masayuki、Wakizaka Hidekatsu、Kurihara Yusuke、Wang Lu、Nengaki Nobuki、Ohya Tomoyuki、Liang Steven H.、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: NeuroImage 巻: 176 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2018.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vitro and in Vivo Evaluation of 11C-Labeled Azetidinecarboxylates for Imaging Monoacylglycerol Lipase by PET Imaging Studies (2018)
  • 著者名/発表者名: Ran Cheng, Wakana Mori, Longle Ma, Mireille Alhouayek, Akiko Hatori, Yiding Zhang, Daisuke Ogasawara, Gengyang Yuan, Zhen Chen, Xiaofei Zhang, Hang Shi, Tomoteru Yamasaki, Lin Xie, Katsushi Kumata, Masayuki Fujinaga, Yuji Nagai, Takafumi Minamimoto, Mona Svensson, Lu Wang, Yunfei Du, Mary Jo Ondrechen, Neil Vasdev
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 61 号: 6 ページ: 2278-2291
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01400
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] First demonstration of in vivo mapping for regional brain monoacylglycerol lipase using PET with [11C]SAR127303 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoteru Yamasaki, Wakana Mori, Yiding Zhang, Akiko Hatori, Masayuki Fujinaga, Hidekatsu Wakizaka, Yusuke Kurihara, Lu Wang, Nobuki Nengaki, Tomoyuki Ohya, Steven H Liang, Ming-Rong Zhang
  • 雑誌名: NeuroImage 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] Visualization of MAGL in ischemia rat brain using PET probe 11C-SAR127303 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hatori, Yiding Zhang, Wakana Mori, Yusuke Kurihara, Hidekatsu Wakisaka, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: Brain & Brain PET 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Monoacylglycerol lipaseのPETプローブ[18F]PF06795071の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽鳥 晶子、森 若菜、張 一鼎、藤永 雅之、張 明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] [11C]で標識したMAGLに選択的な新規PETリガンドの合成及び動物評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 若菜, 栗原 雄祐, 羽鳥 晶子, 張 一鼎, 藤永 雅之, 張 明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 脳虚血モデルラットを用いたPETプローブ[11C]SAR1による脳内MAGLの画像化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽鳥 晶子、張 一鼎、森 若菜、栗原 雄祐、脇坂 秀克、張 明栄
  • 学会等名: 日本核医学会