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ミトコンドリアを介した活性酸素制御による乳癌のホルモン療法耐性機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K10551
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関徳島大学

研究代表者

吉丸 哲郎  徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 准教授 (80424729)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード乳癌 / 活性酸素 / 薬剤耐性 / ミトコンドリア / HER2陽性乳癌 / 治療耐性 / 活性酸素種
研究成果の概要

乳癌特異的足場タンパク質BIG3による腫瘍抑制因子PHB2の抑制機能制御が、エストロゲン依存性乳癌の細胞増殖に必須であること、さらに、BIG3-PHB2相互作用を標的とした結合阻害ペプチドを開発し、その投与によってBIG3から解放されたPHB2の腫瘍抑制機能の再活性化を利用した新たな治療法を提唱している。本研究は、BIG3-PHB2複合体が乳癌細胞のミトコンドリアにも局在し、活性酸素種(ROS)を介して耐性獲得シグナルを制御している可能性を示した。したがって、ミトコンドリアにおけるBIG3-PHB2複合体のROS産生制御が、包括的な薬剤耐性獲得機序の解明に繋がるキーポイントになると期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ホルモン依存性乳癌の治療は主に内分泌療法が施行されるが、奏功症例でも長期服用による耐性獲得を生じてしまい、二次内分泌療法がほとんど奏功せず、化学療法に頼らざるを得ない。これらの原因として、エストロゲン受容体(ERα)の陰転化、細胞膜直下のERαと膜型受容体のクロストークよるリン酸化カスケードの活性化など複数のエストロゲン・シグナルの活性化や血管新生因子の発現亢進などが報告されているが、その解明には未だ至ってない。したがって、ホルモン療法耐性獲得機序の包括的な解明は、効果的な治療成績の向上に繋がり、多大な社会的、経済的インパクトを提供できると考えられる。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Biophysical characterization of the breast cancer-related BIG3-PHB2 interaction: Effect of non-conserved loop region of BIG3 on the structure and the interaction.2019

    • 著者名/発表者名
      Chigira T, Nagatoishi S, Takeda H, Yoshimaru T, Katagiri T, Tsumoto K.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 518 号: 1 ページ: 183-189

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.08.028

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 分子内架橋型BIG3-PHB2相互作用ペプチドによるホルモン依存性乳がんの新規治療法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      吉丸哲郎、片桐豊雅
    • 雑誌名

      最新医学

      巻: 74 ページ: 115-121

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] A DDX31/mutant-p53/EGFR axis promotes multistep progression of muscle invasive bladder cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Daizumoto Kei、Yoshimaru Tetsuro、Matsushita Yosuke、Fukawa Tomoya、Uehara Hisaori、Ono Masaya、Komatsu Masato、Kanayama Hiro-omi、Katagiri Toyomasa
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: - 号: 9 ページ: 2528-2528

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-17-2528

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Frequent downregulation of LRRC26 by epigenetic alterations is involved in the malignant progression of triple-negative breast cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Miyagawa Yoshimasa、Matsushita Yosuke、Suzuki Hiromu、Komatsu Masato、Yoshimaru Tetsuro、Kimura Ryuichiro、Yanai Ayako、Honda Junko、Tangoku Akira、Sasa Mitsunori、Miyoshi Yasuo、Katagiri Toyomasa
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: - ページ: 4301-4301

    • DOI

      10.3892/ijo.2018.4301

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] PHB2 inactivation by AKAP-BIG3 is required for progression of HER2-overexpressing breast cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Mitsunori Sasa, Yasuo Miyoshi, Toyomasa Katagiri
    • 学会等名
      Annual meeting of American Association for Cancer Research
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] トラスツズマブ耐性乳がんに関連したBIG3-PHB2相互作用標的治療薬の開発2019

    • 著者名/発表者名
      吉丸哲郎、松下洋輔、笹 三徳、三好康雄、片桐豊雅
    • 学会等名
      第78回日本癌学会・学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] BIG3複合体によるがん抑制因子PHB2の不活性化を介したトラスツズマブ耐性乳がんの増殖機構と新規治療法2019

    • 著者名/発表者名
      吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅
    • 学会等名
      第23回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Overcoming trastuzumab resistance in HER2-overexpressing breast cancer by utilizing PHB2, a tumor suppressor of multiple resistance pathways,2018

    • 著者名/発表者名
      Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Mitsunori Sasa, Yasuo Miyoshi, Toyomasa Katagiri
    • 学会等名
      American Association for Cancer Research ANNUAL MEETING 2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] BIG3-PKA-PP1Cα複合体による癌抑制因子PHB2不活性化を介したトラスツズマブ耐性乳癌増殖機構と新規治療法開発2018

    • 著者名/発表者名
      Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Mitsunori Sasa, Yasuo Miyoshi, Toyomasa Katagiri
    • 学会等名
      第77回日本癌学会・学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規Aキナーゼアンカータンパク質BIG3による抑制因子PHB2の制御がHER2乳癌細胞の増殖に必須である2018

    • 著者名/発表者名
      吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] A novel A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates estrogen signaling in breast cancer cells2017

    • 著者名/発表者名
      Tetsuro Yoshimaru, Masaya Ona, Yosuke Matsushita, Masato Komatsu, Mitsunori Sasa, Yasuo Miyoshi, Toyomasa Katagiri
    • 学会等名
      第76回日本癌学会・学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 分子内架橋型BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチドERAPによるホルモン依存性乳がん新規治療法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅
    • 学会等名
      第21回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ホルモン陽性乳がんに対する新規治療法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      吉丸哲郎、片桐豊雅
    • 学会等名
      第78回徳島乳腺研究会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [図書] Precision Medicine2018

    • 著者名/発表者名
      永井良三、加藤益弘、山崎力、田中俊博、宮川清、岡田尚巳、金田安史、長尾知生子、岩部美紀、山西芳裕、小出大介、辻真博、益尾憲、小林哲大、藤本臣哉、山本雄介、吉丸哲郎、片桐豊雅、野村渉、矢野恒夫、他8名
    • 総ページ数
      126
    • 出版者
      北隆館
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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