大腸癌合併潰瘍性大腸炎患者の早期診断を目指した新たなスクリーニング方法の確立

• 研究課題/領域番号: 17K10628
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 問山 裕二 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (00422824)
• 研究分担者: 井上 靖浩 三重大学, 医学系研究科, 客員准教授 (20324535) ; 楠 正人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50192026) ; 荒木 俊光 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (70343217)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / DNAメチル化 / 癌化 / バイオマーカー

研究成果の概要

潰瘍性大腸炎患者の直腸粘膜の網羅的DNAメチル化解析を施行した。大腸癌合併潰瘍性大腸炎患者の直腸粘膜と大腸癌非合併潰瘍性大腸炎患者の直腸粘膜を用いて、全ゲノムのメチル化プロファイルを行った。大腸癌合併潰瘍性大腸炎に有意に変化を認める11の部位を同定した（11DMRｓ）。直腸粘膜における11DMRｓを用いた大腸癌合併潰瘍性大腸炎患者診断能は極めて高かった。
網羅的DNAメチル化解析により11DMRｓを選択できた。これらのマーカーは大腸癌合併する潰瘍性大腸炎患者を選択できることが示唆され、今後の前向試験を検討している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

同一臓器内に同時・異時性多発癌が生じやすくする”Field cancerization”の概念がDNAメチル化の分野で提唱されており、その変化を評価することにより、発癌の素地を検出可能と考え、本研究へ応用した。直腸粘膜の採取で、全大腸のどの部位にも大腸癌が発生しているリスク評価ができる結果であり、この結果を臨床応用可能であれば、潰瘍性大腸炎患者の癌化診断に対して、年に一度繰り返し行われる大腸内視鏡検査やそれに伴う多数の生検による侵襲的負担の軽減、癌化の見落としによる不幸な予後の回避、さらには高齢化による高騰する医療費の削減にも効果が発揮されるものであると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation-Associated Microsatellite Alterations Caused by MSH3 Dysfunction Are Prevalent in Ulcerative Colitis and Increase With Neoplastic Advancement. (2019)
  • 著者名/発表者名: Munakata K, Koi M, Kitajima T, Tseng-Rogenski S, Uemura M, Matsuno H, Kawai K, Sekido Y, Mizushima T, Toiyama Y, Yamada T, Mano M, Mita E, Kusunoki M, Mori M, Carethers JM.
  • 雑誌名: Clin Transl Gastroenterol. 巻: 10 号: 12 ページ: e00105-e00105
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis identifying aberrant DNA methylation in rectal mucosa from ulcerative colitis patients with neoplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Okugawa Y, Kondo S, Okita Y, Araki T, Kusunoki K, Uchino M, Ikeuchi H, Hirota S, Mitsui A, Takehana K, Umezawa T, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 4 号: 69 ページ: 33149-33159
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Panel of Methylated MicroRNA Biomarkers for Identifying High-Risk Patients With Ulcerative Colitis-Associated Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Okugawa Y, Tanaka K, Araki T, Uchida K, Hishida A, Uchino M, Ikeuchi H, Hirota S, Kusunoki M, Boland CR, Goel A.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 153 号: 6 ページ: 1634-1646
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.08.037
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 小児潰瘍性大腸炎患者の直腸粘膜におけるmicroRNA-124メチル化の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小池 勇樹, 問山 裕二, 奥川 喜永, 長野 由佳, 松下 航平, 大北 喜基, 井上 幹大, 荒木 俊光, 内田 恵一, 楠 正人
  • 学会等名: 日本外科学会
• [学会発表] 網羅的DNAメチル化解析から抽出した潰瘍性大腸炎合併大腸癌診断マーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二, 山本 晃, 奥川 喜永, 楠 蔵人, 大村 悠介, 藤川 裕之, 大北 喜基, 廣 純一郎, 大井 正貴, 楠 正人
  • 学会等名: 日本消化器外科学
• [学会発表] 網羅的メチル化解析から抽出したOPLAHメチル化異常の潰瘍性大腸炎における臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二, 山本 晃, 奥川 喜永, 楠 蔵人, 楠 由紀奈, 大村 悠介, 市川 崇, 井出 正造, 志村 匡信, 北嶋 貴仁, 藤川 裕之, 安田 裕 美, 大北 喜基, 横江 毅, 廣 純一郎, 大井 正貴, 荒木 俊光, 内田 恵一, 楠 正人
  • 学会等名: 日本大腸肛門病学会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎癌化リスク診断としての直腸粘膜生検によるDNAメチル化測定法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二, 奥川 喜永, 楠 正人
  • 学会等名: JDDW
• [学会発表] 癌合併潰瘍性大腸炎患者診断マーカー同定のための直腸粘膜における網羅的DNAメチル化解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二, 北嶋 貴仁, 奥川 喜永, 廣 純一郎, 楠 正人
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 遺伝子のメチル化レベルを指標にした潰瘍性大腸炎関連大腸癌の診断に有用なバイオマーカーの確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 晃, 問山 裕二, 奥川 喜永, 重盛 恒彦, 市川 崇, 近藤 哲, 藤川 裕之, 廣 純一郎, 荒木 俊光, 楠 正人
  • 学会等名: 日本消化器外科学会
• [学会発表] Field effectとEpigenetic driftの概念を利用したMicroRNA のメチル化による潰瘍性大腸炎癌化のハイリスク診断 (2018)
  • 著者名/発表者名: 問山裕二
  • 学会等名: 日本外科学会
• [学会発表] miRNAsメチル化マーカーパネルを用いた潰瘍性大腸炎患者の癌化リスク診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 問山裕二,奥川喜永,荒木俊光,小林美奈子,大北喜基,田中光司,井上靖浩,内田恵一,毛利靖彦,楠正人
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会
• [図書] 大腸がんperspective (2019)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二, 楠 正人
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社