抗EGFR抗体薬獲得耐性機構の解明と網羅的獲得変異検出システムの開発

• 研究課題/領域番号: 17K10634
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 埼玉医科大学 (2019); 岡山大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 母里 淑子 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70708081)
• 研究分担者: 楳田 祐三 岡山大学, 大学病院, 講師 (10573735) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 切除不能進行再発大腸癌 / 抗EGFR抗体薬 / 獲得耐性 / Epigenetic変異 / 抗EGFR治療薬 / 癌 / 消化器外科学 / 小腸大腸肛門外科学 / 進行再発大腸癌

研究成果の概要

RAS野生型の切除不能進行再発大腸癌治療において重要な治療薬である、抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因にはRASシグナルカスケードに関与する遺伝子群における獲得体細胞変異が報告されている。しかしながら、これらはNGSを用い探索を行なっても、獲得耐性を呈する患者の半数ほどにしか認めない。我々は、これら報告を鑑み、RASシグナルカスケード下流に位置する遺伝子群にける遺伝子変異ではない、DNAのメチル化異常を中心としたepigenetic変異が原因であることを想定し、それらepigenetic変異を同定する為に、独立した臨床試験の検体合計55症例が収集され、解析及び追跡中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RAS野生型の切除不能進行再発大腸癌治療において、抗EGFR抗体薬は最も有用な治療薬の1つであるが、獲得耐性の為にその効果は一時的である。この獲得耐性の機序を解明することは、大腸癌予後延長につながりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulation of microRNA?31 is associated with poor prognosis in patients with advanced colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Nobuhito、Taniguchi Fumitaka、Nyuya Akihiro、Umeda Yuzo、Mori Yoshiko、Fujiwara Toshiyoshi、Tanioka Hiroaki、Tsuruta Atsushi、Yamaguchi Yoshiyuki、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19（４） ページ: 2685-2694
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter phase II study of biweekly XELIRI plus bevacizumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer (JSWOG-C3 study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Hazama S, Nagasaka T, Tanioka H, Iwamoto Y, Negoro Y, Yamauchi M, Kobayashi M, Okuda H, Fujishima N, Nishimura T, Yamanaka N, Toyota K, Mori Y, Nakagami Y, Shimokawa M, Nagano H, Okajima M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 24(10) 号: 10 ページ: 1223-1230
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01473-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発小腸GISTに対し手術を施行した神経線維腫症1型の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 重安 邦俊, 吉岡 貴裕, 永坂 岳司, 原賀 順子, 香川 俊輔, 寺石 文則, 豊岡 伸一, 平沢 晃, 藤原 俊義
  • 雑誌名: 家族性腫瘍 巻: 19 号: 2 ページ: 77-82
  • DOI: 10.18976/jsft.19.2_77
  • NAID: 130007803646
  • ISSN: 1346-1052, 2189-6674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AZIN1 RNA editing is a novel mechanism that promotes invasive potential of cancer-associated fibroblasts in colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, Noma K, Umeda Y, Kondo Y, Kishimoto H, Teraishi F, Nagasaka T, Tazawa H, Kagawa S, Fujiwara T, Goel A.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 444 ページ: 127-135
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heterogeneity of Epigenetic and Epithelial Mesenchymal Transition Marks in Hepatocellular Carcinoma with Keratin 19 Proficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Naosuke、Nishida Naoshi、Umeda Yuzo、Taniguchi Fumitaka、Yasui Kazuya、Toshima Toshiaki、Mori Yoshiko、Nyuya Akihiro、Tanaka Takehiro、Yamada Takeshi、Yagi Takahito、Fujiwara Toshiyoshi、Yamaguchi Yoshiyuki、Goel Ajay、Kudo Masatoshi、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: none 号: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1159/000490806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical outcomes of women with ovarian metastases of colorectal cancer treated with oophorectomy with respect to their somatic mutation profiles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Nyuya A, Yasui K, Toshima T, Kawai T, Taniguchi F, Kimura K, Inada R, Nishizaki M, Haraga J, Nakamura K, Umeda Y, Kishimoto H, Fujiwara T, Katata Y, Yamaguchi Y, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 27;9(23) 号: 23 ページ: 16477-16488
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24735
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accuracy of four mononucleotide-repeat markers for the identification of DNA mismatch-repair deficiency in solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Takehara Y, Nagasaka T, Nyuya A, Haruma T, Haraga J, Mori Y, Nakamura K, Fujiwara T, Boland CR, Goel A.
  • 雑誌名: J Transl Med. 巻: 16 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/s12967-017-1376-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of outcomes between symptomatic and asymptomatic patients with colorectal cancer: a propensity score-matched analysis of surgical invasiveness, medical costs and oncological outcomes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inada R, Nagasaka T, Watanabe A, Yagi T, Mori Y, Kondo Y, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T.
  • 雑誌名: BMJ Open Gastroenterol. 巻: 3;4(1) 号: 1 ページ: e000146-e000146
  • DOI: 10.1136/bmjgast-2017-000146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Living Donor Liver Transplantation for Acute Liver Failure : Comparing Guidelines on the Prediction of Liver Transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Umeda Y, Takaki A, Nagasaka T, Yoshida R, Nobuoka D, Kuise T, Takagi K, Yasunaka T, Okada H, Yagi T, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 71(5) ページ: 381-390
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7553
  • NAID: 120006352357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 岡山大学病院における大腸癌エキスパートパネル診療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子，矢野 修也，遠西 大輔，田端 雅弘，柳井 広之，豊岡 伸一，平沢 晃，藤原 俊義
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 切除率向上を目指した転移再発大腸癌に対する FOLFOXIRI 療法の治療成績 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺石 文則、母里 淑子、重安 邦俊、矢野 修也、 近藤 喜太、岸本 浩行、香川 俊輔 、白川 靖博 、 藤原 俊義
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Precision Medicine to Advanced Colorectal Cancer Patients A Retrospective Analysis of the Molecular Tumor Board in Okayama University Hospital (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Mori, Syuya Yano, Kunitoshi Shigeyasu, Takeshi Nagasaka, Takahiro Yoshioka, Mariko Kouchi, Daisuke Ennishi, Masahiro Tabata, Hiroyuki Yanai, Toshiyoshi Fujiwara, Shinichi Toyooka, Akira Hirasawa
  • 学会等名: International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 小腸癌2例の治療経験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 母里淑子 近藤喜太 重安邦俊 小松泰浩 三村直毅 矢野修也 岸本浩行 寺石文則 香川俊輔 藤原俊義
  • 学会等名: 第89回大腸癌研究会
• [学会発表] 多発小腸GISTを伴う 神経線維腫症1型の1手術症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 母里淑子 重安邦俊 吉岡貴裕 永坂岳司 原賀順子 豊岡伸一 藤原俊義
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] A case report of intrahepatic cholangiocarcinoma responded to bevacizumab + mFOLFOX6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori Yoshiko, Nagasaka Takeshi, Umeda Yuzo, Shigeyasu Kunitoshi, Yoshida Kazuhiro, Kishimoto Hiroyuki, Kagawa Syunsuke, Fujiwara Toshiyoshi
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 直腸骨盤領域でのredo surgeryにおけるtaTMEの有用性と意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三村 直毅, 近藤 喜太, 小松 泰浩, 戸嶋 俊明, 重安 邦俊, 母里 淑子, 矢野 修也, 岸本 浩行, 寺石 文則, 香川 俊輔, 白川 靖博, 藤原 俊義
  • 学会等名: 第31回日本内視鏡外科学会総会
• [学会発表] 直腸癌に対する術前化学療法後の腹腔鏡下手術の治療成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺石 文則, 三村 直毅, 小松 泰浩, 戸嶋 俊明, 重安 邦俊, 矢野 修也, 母里 淑子, 近藤 喜太, 岸本 浩行, 香川 俊輔, 白川 靖博, 藤原 俊義
  • 学会等名: 第31回日本内視鏡外科学会総会
• [学会発表] NCCNガイドラインにおける消化管神経内分泌腫瘍の内視鏡切除・手術適応の妥当性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 重安 邦俊, 母里 淑子, 戸嶋 俊明, 矢野 修也, 近藤 喜太, 浅野 博昭, 岸本 浩行, 寺石 文則, 香川 俊輔, 藤原 俊義
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] がんの早期診断に向けて がん特異的蛍光ウイルス製剤を用いた簡便な循環がん細胞(CTC)の遺伝子プロファイリング技術の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 重安 邦俊, 田澤 大, 橋本 悠里, 母里 淑子, 西崎 正彦, 岸本 浩行, 永坂 岳司, 黒田 新士, 香川 俊輔, 藤原 俊義
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Lynch症候群 子宮体癌におけるMMR statusとLynch症候群関連腫瘍家族歴との相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原賀 順子, 永坂 岳司, 春間 朋子, 西田 傑, 入谷 大洋, 母里 淑子, 小川 千加子, 中村 圭一郎, 藤原 俊義, 増山 寿
  • 学会等名: 第43回日本外科系連合学会学術集会
• [学会発表] A Novel Circulating Cell Free DNA-Based Assay Can Predict Tumor Response to Systematic Chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Toshima, T. Nagasaka, Y. Mori, T. Kawai, K. Yasui, T. Fuji, F. Taniguchi, K. Kimura, H. Kishimoto, Y. Umeda, A. Goel, T. Fujiwara
  • 学会等名: ESMO 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Heterogenity of epigenetic and EMT marks observed in hepatocellular carcinoma with keratin 19 proficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka T, Okada T, Yokomichi N, Taniguchi F, Toshima T, Yasui K, Fuji T, Mori Y, Kawai T, Umeda Y, Yagi T, Fujiwara T, Goel A
  • 学会等名: ESMO 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Multicenter phase II study of biweekly XELIRI plus Bevacizumab as a second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer (JSWOG-C3 study) (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Mori, N. Suzuki, T. Nagasaka, H. Tanioka, Y. Iwamoto, Y. Neki, T. Yamatsuji, M. Kobayashi, M. Nakajima, Y. Ojima, S. Ikeda, K. Kawamoto, K. Shinozaki, A. Tsuji, T. Hinoi, Y. Yamaguchi, K. Yamashita, M. Shimokawa, M. Okajima, S. Hazama
  • 学会等名: ESMO 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Gene expression signatures in BRAF V600E mutant colorectal cancer in relation to WNT signaling cascade (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Nagasaka T, Nyuya A, Toshima T, Kawai T, Shigeyasu K, Yano S, Mori Y, Haraga J, Nakamura K, Umeda Y, Goel A, Fujiwara T
  • 学会等名: ESMO GI 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The clinical predictor of antitumor efficacy of cetuximab retreatment in patients with metastatic colorectal cancer who had a clinical benefit in response to prior cetuximab based regimen. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanioka H, Asano M, Yoshida R, Waki N, Ishizaki M, Yamashita K, Mori Y, Nagasaka T.
  • 学会等名: ESMO GI 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Ovarian metastasectomy in colorectal cancer may improve the clinical outcomes of patients with metastatic colorectal cancer regardless of BRAF or KRAS mutational profiles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Nagasaka T, Tanioka H, Nyuya A, Kawai T, Toshima T, Yasui K, Shigeyasu K, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T.
  • 学会等名: ESMO GI 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子変異情報に基づいた大腸癌肝転移の治療戦略―原発巣の左右局在とRAS/RAF 変異の意義― (2017)
  • 著者名/発表者名: 楳田祐三, 永坂岳司, 母里淑子, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 藤 智和, 河合 毅, 荒木宏之, 八木孝仁, 藤原俊義
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] StageIV大腸癌に対するPrecision Medicineの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河合 毅, 永坂岳司, 母里淑子, 楳田祐三, 稲田 涼, 谷口文崇, 安井和也, 戸嶋俊明, 岸本浩行, 藤原俊義
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会築
• [学会発表] Outcome of locally advanced rectal cancer with or without preoperative treatments (2017)
  • 著者名/発表者名: 母里淑子, 永坂岳司, 稲田 涼, 河合 毅, 近藤喜太, 浅野博昭, 佃 和憲, 木村圭佑, 楳田祐三, 岸本浩行, 藤原俊義
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会築
• [学会発表] MSH2欠損StageⅣ大腸癌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 母里淑子
  • 学会等名: 第5回岡山大腸腫瘍研究会
• [学会発表] 便中メチル化CpG検出による非侵襲的大腸癌スクリーニング技術の実用化を目指して (2017)
  • 著者名/発表者名: 永坂岳司, 母里淑子, 入谷光洋, 安井和也, 戸嶋俊明, 河合 毅, 重安邦俊, 谷口文崇, 藤 智和, 楳田祐三, 岸本浩行, 藤原俊義
  • 学会等名: 第87回大腸癌研究会
• [学会発表] PVT1 は癌遺伝子MYC を駆動するエンハンサーでありStage II, III 大腸癌の予後予測マーカーになりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 重安邦俊, 小澤穀士, 松山貴俊, 河合 毅, 矢野修也, 母里淑子, 岸本浩行, 永坂岳司, Goel A, 藤原俊義
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌多発肝転移におけるRAS/RAF変異の意義～生物学的悪性度から術前化学療法適応を見極める～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 楳田祐三, 八木孝仁, 永坂岳司, 吉田龍一, 信岡大輔, 母里淑子, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 河合 毅, 藤原俊義
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 局所進行直腸癌に対する術前化学療法の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 母里淑子, 永坂岳司, 河合 毅, 重安邦俊, 矢野修也, 近藤喜太, 楳田祐三, 岸本浩行, 藤原俊義
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Lynch Syndrome に対する化学療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 母里淑子, 永坂岳司, 角田美穂, 山口達郎, 田中屋宏爾, 山下健太郎, 野水整, 檜井孝夫, 石田秀行, 赤木究
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Clinical prevalence of microsatellite instability colorectal cancer and lynch syndrome cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 永坂岳司, 母里淑子, 重安邦俊, 原賀順子, 谷口文崇, 藤原俊義
  • 学会等名: 第23回家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] ミスマッチ修復の観点からみた、大腸癌におけるExportin-5 の臨床的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重安邦俊, 奥川喜永, 母里淑子, 安井和也, 入谷光洋, 河合 毅, 矢野修也, 岸本浩行, 永坂岳司, 香川俊輔, Goel A, 藤原俊義
  • 学会等名: 第23回家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 切除不能進行再発大腸がんの２次治療以降における Ramcirumab + FOLFIRI 療法の治療成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永坂岳司, 母里淑子, 重安邦俊, 河合 毅, 矢野修也, 岸本浩行, 楳田祐三, 山口佳之, 藤原俊義
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 遅発性に肝転移・骨盤内リンパ節転移をきたした直腸神経内分泌腫瘍の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重安邦俊, 杭瀬 崇, 母里淑子, 河合 毅, 矢野修也, 戸嶋俊明, 浅野博昭, 近藤喜太, 佃 和憲, 永坂岳司, 八木孝仁, 藤原俊義
  • 学会等名: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会