大腸癌におけるRNF43遺伝子による腫瘍増殖メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K10639
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 杉原 栄孝 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10608863)
• 研究分担者: 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 今井 克憲 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (60555746) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 大腸癌 / Wntシグナル / RNF43 / RNF43遺伝子 / Wnt シグナル

研究成果の概要

大腸がん切除検体、大腸がん細胞株、RNF43 knockout マウスを用いて消化管上皮および大腸腫瘍進展における RNF43発現意義を明らかにした。RNF43 mutationのある大腸癌患者はRFSが有意に短く、RNF43 mutationがあると細胞増殖が亢進し、腫瘍の発育進展にかかわることがわかった。RNF43 knockout mouseを用いた実験ではRNF43単独の機能喪失でも腫瘍の増大に関わっていた。
これらの結果はRNA43 mutationによるWntシグナルの活性化は大腸癌患者において腫瘍を増大させ、再発させやすくすることを裏付けるものと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではRNF43 knockout マウスを用いて消化管上皮および大腸腫瘍進展における RNF43発現意義を明らかにしてきた。
大腸 癌においてAPCやβ-cateninのmutationを介した増殖・進展機構に関する報告は数多く認める が、RNF43のmutationや発現低下が腫瘍増大・進展に与える影響について明らかにすることは学術的意義の大きいところといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 号: 4 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Joyce LN, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: in press 号: 1 ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potential of a cure in patients with colorectal liver metastases and concomitant extrahepatic disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Castro Benitez C, Allard MA, Vibert E, Sa Cunha A, Cherqui D, Castaing D, Bismuth H, Baba H, Adam R
  • 雑誌名: J Surg Oncol. 巻: 115(4) 号: 4 ページ: 488-496
  • DOI: 10.1002/jso.24539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of radiofrequency ablation combined with hepatectomy compared with hepatectomy alone for colorectal liver metastases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Allard MA, Castro Benitez C, Vibert E, Sa Cunha A, Cherqui D, Castaing D, Baba H, Adam R.
  • 雑誌名: Br J Surg. 巻: 104(5) 号: 5 ページ: 570-579
  • DOI: 10.1002/bjs.10447
  • 査読あり
• [学会発表] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Eto T, Miyake K, Fu L, Uchihara T, Arima K, Yasuda T, Itoyama R, Yoshida N, Baba H
  • 学会等名: SGICC 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Functional role of Ring Finger Protein 43 in intestinal stem cells during colorectal tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Ishimoto T, Oda E, Kuroda D, Arima K, Ohuchi M, Nakamura K, Sawayama H, Kinoshita K, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌進展における Ring Finger Protein 43（RNF43）の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤二男、石本崇胤、内原智之、織田絵里、問端輔、八木泰佑、黒田大介、有馬浩大、大内繭子、中村健一、澤山浩、木下浩一、岩槻政晃、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるRing Finger Protein 43 発現と腫瘍発育進展の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 江藤二男、石本崇胤、内原智幸、八木泰佑、黒田大介、澤山浩、日吉幸晴、岩槻政晃、馬場祥史、宮本 裕士、吉田 直矢、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第 28 回消化器癌発生学会