大腸癌の新規治療法開発を目指したカヘキシア経路の網羅的解析

• 研究課題/領域番号: 17K10640
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮本 裕士 熊本大学, 病院, 講師 (80551259)
• 研究分担者: 坂本 快郎 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (00452897) ; 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 馬場 祥史 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (20599708)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 大腸癌 / カヘキシア / サルコペニア / Activin/Myostatin経路 / 骨格筋量 / 腫瘍免疫 / Activin A / 腫瘍局所免疫 / MSI status / アクチビン/ミオスタチン経路 / アクチビン / RAS 遺伝子変異

研究成果の概要

消化器癌においてカヘキシアが予後に与えるメカニズムについて、①骨格筋分解シグナル分子であるActivin A発現の意義、②骨格筋量と腫瘍局所免疫の関連性の2つについて研究を行った。①大腸癌におけるActivin Aの発現は大腸癌細胞株の悪性度に寄与し、大腸癌切除症例の予後不良因子であることが明らかになったが、骨格筋量との関連は見いだせなかった。②大腸癌切除症例における骨格筋量とT細胞リンパ球の腫瘍浸潤の程度に有意な相関を認め、カヘキシアは腫瘍局所免疫に影響を与えることで、大腸癌の予後不良に寄与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

カヘキシアは癌などの慢性疾患に関連した多因性の代謝異常をきたした病態であり、不可逆的な骨格筋の減少を特徴とする。今回、我々は大腸癌症例における低骨格筋量が腫瘍局所免疫に影響を与えることで、大腸癌の予後不良に寄与している可能性について明らかにした。今後の高齢化社会に伴い、低骨格筋量のがん患者が増加することが予想され、骨格筋量を維持しながらがん治療を継続していく重要性が明らかになった。このことはがん治療中の生活の質の維持向上にも役立ち、新たに骨格筋分解シグナル分子をターゲットとした治療法開発にもつながる。

研究成果

• [雑誌論文] 12-chemokine signature, a predictor of tumor recurrence in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Ryuma、Nakagawa Shigeki、Sakamoto Yasuo、Nakamura Kenichi、Naseem Madiha、Izumi Daisuke、Kosumi Keisuke、Taki Katsunobu、Higashi Takaaki、Miyata Tatsunori、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Baba Hideo、Lenz Heinz-Josef
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 147(2) 号: 2 ページ: 532-541
  • DOI: 10.1002/ijc.32982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naples Prognostic Score Is a Useful Prognostic Marker in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yuji、Hiyoshi Yukiharu、Daitoku Nobuya、Okadome Kazuo、Sakamoto Yuki、Yamashita Kohei、Kuroda Daisuke、Sawayama Hiroshi、Iwatsuki Masaaki、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • 雑誌名: Diseases of the Colon & Rectum 巻: 62 号: 12 ページ: 1485-1493
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000001484
• [雑誌論文] Sarcopenia Affects Systemic and Local Immune System and Impacts Postoperative Outcome in Patients with Extrahepatic Cholangiocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitano Yuki、Yamashita Yo-ichi、Saito Yoichi、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Komohara Yoshihiro、Miyamoto Yuji、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Baba Hideo
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 43 号: 9 ページ: 2271-2280
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05013-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Skeletal Muscle Mass before Salvage-Line Chemotherapy Is a Poor Prognostic Factor in Patients with Refractory Metastatic Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yuji、Hiyoshi Yukiharu、Akiyama Takahiko、Kiyozumi Yuki、Eto Kojiro、Yohei Nagai、Iwagami Shiro、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • 雑誌名: Digestion 巻: 99 号: 1 ページ: 79-85
  • DOI: 10.1159/000494417
• [雑誌論文] Low Visceral Fat Content Is a Negative Predictive Marker for Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Oki E, Emi Y, Tokunaga S, Shimokawa M, Ogata Y, Akagi Y, Sakamoto Y, Tanaka T, Saeki H, Maehara Y, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38(1) ページ: 491-499
  • 査読あり
• [雑誌論文] NOS2 polymorphisms in prediction of benefit from first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Schirripa M, Zhang W, Yang D, Cao S, Okazaki S, Loupakis F, Berger MD, Ning Y, Miyamoto Y, Suenaga M, Alberti G, West JD, Lonardi S, Khoukaz T, Bergamo F, Battaglin F, Antoniotti C, Falcone A, Stintzing S, Heinemann V, Lenz HJ.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13(3) 号: 3 ページ: e0193640-e0193640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prophylactic Effect of Dexamethasone on Regorafenib-Related Fatigue and/or Malaise: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study in Patients with Unresectable Metastatic Colorectal Cancer (KSCC1402/HGCSG1402). (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanioka H, Miyamoto Y, Tsuji A, Asayama M, Shiraishi T, Yuki S, Kotaka M, Makiyama A, Shimokawa M, Shimose T, Masuda S, Yamaguchi T, Komatsu Y, Saeki H, Emi Y, Baba H, Oki E, Maehara Y; Kyushu Study Group of Clinical Cancer (KSCC).
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 94(5) 号: 5 ページ: 289-296
  • DOI: 10.1159/000486624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low Visceral Fat Content Is a Negative Predictive Marker for Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Oki E, Emi Y, Tokunaga S, Shimokawa M, Ogata Y, Akagi Y, Sakamoto Y, Tanaka T, Saeki H, Maehara Y, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38(1) 号: 1 ページ: 491-499
  • DOI: 10.21873/anticanres.12249
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Polymorphism within the Vitamin D Transporter Gene Predicts Outcome in Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated with FOLFIRI/Bevacizumab or FOLFIRI/Cetuximab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Berger MD, Stintzing S, Heinemann V, Cao S, Yang D, Sunakawa Y, Matsusaka S, Ning Y, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Hanna DL, Soni S, Puccini A, Zhang W, Cremolini C, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 24(4) 号: 4 ページ: 784-793
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Landscape and Treatment Options for Patients with Metastatic Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Zhang W, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Indian J Surg Oncol. 巻: 8(4) 号: 4 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1007/s13193-016-0543-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of genetic variations in the MAPK signaling pathway on outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFIRI and bevacizumab: data from FIRE-3 and TRIBE trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Berger MD, Stintzing S, Heinemann V, Yang D, Cao S, Sunakawa Y, Ning Y, Matsusaka S, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Soni S, Zhang W, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 28(11) 号: 11 ページ: 2780-2785
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of polymorphisms in the transporter genes ENT1 and MATE1/OCT2 in predicting TAS-102 efficacy and toxicity in patients with refractory metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Dadduzio V, Salvatore L, Borelli B, Pietrantonio F, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 86 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2017.08.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem repeat variation near the HIC1 (hypermethylated in cancer 1) promoter predicts outcome of oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Schirripa M, Loupakis F, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Iqubal S, Barzi A, Cremolini C, Falcone A, Battaglin F, Salvatore L, Borelli B, Helentjaris TG, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Cancer. 巻: 123(22) 号: 22 ページ: 4506-4514
  • DOI: 10.1002/cncr.30880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of TLR7 polymorphism for cetuximab-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Stintzing S, Sunakawa Y, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Matsusaka S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, West JD, Gopez R, Akihito T, Ichikawa W, Heinemann V, DePaolo RW, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 141(6) 号: 6 ページ: 1222-1230
  • DOI: 10.1002/ijc.30810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants of DNA repair-related genes predict efficacy of TAS-102 in patients with refractory metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Murgioni S, Rossini D, Marmorino F, Mennitto A, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 28(5) 号: 5 ページ: 1015-1022
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in the IGF-IRS pathway are associated with outcome in mCRC patients enrolled in the FIRE-3 trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Schirripa M, Zhang W, Heinemann V, Cao S, Okazaki S, Yang D, Loupakis F, Berger MD, Ning Y, Miyamoto Y, Suenaga M, Gopez RF, West JD, Hanna D, Barzi A, Falcone A, Stintzing S, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 141(2) 号: 2 ページ: 383-392
  • DOI: 10.1002/ijc.30715
• [雑誌論文] Recent Advances in Targeting the EGFR Signaling Pathway for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Suyama K, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18(4) 号: 4 ページ: 752-752
  • DOI: 10.3390/ijms18040752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy-related polymorphisms predict hypertension in patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI and bevacizumab: Results from TRIBE and FIRE-3 trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Berger MD, Yamauchi S, Cao S, Hanna DL, Sunakawa Y, Schirripa M, Matsusaka S, Yang D, Groshen S, Zhang W, Ning Y, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Lonardi S, Cremolini C, Falcone A, Heinemann V, Loupakis F, Stintzing S, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 77 ページ: 13-20
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2017.02.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of systemic inflammatory and nutritional scores in colorectal cancer patients who underwent potentially curative resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Miyata T, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: in press 号: 4 ページ: 740-748
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1102-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical relevance of EMT and stem-like gene expression in circulating tumor cells of metastatic colorectal cancer patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ning Y, Zhang W, Hanna DL, Yang D, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, El-Khoueiry A, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 29-34
  • DOI: 10.1038/tpj.2016.62
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸癌患者におけるカヘキシア関連分子Activin A発現の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.大徳 暢哉、宮本 裕士、坂本 悠樹、江藤 弘二郎、日吉 幸晴、長井 洋平、石本 崇胤、馬場 祥史、岩上 志朗、吉田 直矢、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるPNIおよび腫瘍内CD8陽性T細胞と予後の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 2.大徳 暢哉、宮本 裕士、坂本 悠樹、日吉 幸晴、石本 崇胤、岩槻 政晃、馬場 祥史、岩上 志朗、吉田 直矢、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 腸癌における腫瘍内CD3、CD8陽性T細胞の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.大徳 暢哉、宮本 裕士、秋山 貴彦、坂本 悠樹、江藤 弘二郎、日吉 幸晴、長井 洋平、岩槻 政晃、馬場 祥史、岩上 志朗、吉田 直矢、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第74回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍におけるアクチビンAの発現は大腸癌患者の予後と関連している (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuya Daitoku、Yuji Miyamoto, Yuki Sakamoto, Kojiro Eto, Yukiharu Hiyoshi, Masaaki Iwatsuki, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Shiro Iwagami, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] アクチビンAは大腸癌患者の予後予測因子となりうる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大徳暢哉、宮本裕士、坂本悠樹、江藤弘二郎、日吉幸晴、長井洋平、石本崇胤、馬場祥史、岩上志朗、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Polymorphisms in left-right axis-related genes predict outcome in KRAS-wt mCRC patients received cetuximab chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Miyamoto, Hideo Baba, Heinz-Josef Lenz
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会 2018
• [学会発表] 切除不能大腸癌症例における化学療法時の骨格筋量測定の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本裕士、日吉幸晴、大徳暢哉、澤山 浩、岩槻政晃、馬場祥史、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 日本消化管学会 2018
• [学会発表] Genetic variations in Semaphorin / Neuropilin signaling predict clinical outcome in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving bevacizumab-based chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Miyamoto, Fotios Loupakis, Wu Zhang, et al.
  • 学会等名: ASCO annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic variations in genes implicated in the left-right axis are associated with outcome in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with cetuximab plus chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Miyamoto, Sebastian Stintzing, Wu Zhang, et al.
  • 学会等名: ASCO annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 内臓肥満が大腸癌に与える影響：Leptinは女性の大腸癌予後を悪化させる。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本裕士、大内繭子、坂本快郎、徳永竜馬、澤山 浩、岩槻政晃、馬場祥史、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 2017