微小転移を有する進行直腸癌に対する放射線＋免疫チェックポイント阻害療法の検討

• 研究課題/領域番号: 17K10649
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 堀江 久永 自治医科大学, 医学部, 教授 (20316532)
• 研究分担者: 北山 丈二 自治医科大学, 医学部, 教授 (20251308) ; 鯉沼 広治 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20382905) ; 山口 博紀 自治医科大学, 医学部, 教授 (20376445) ; 井上 賢之 自治医科大学, 医学部, 講師 (80375279)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 直腸癌 / 肺転移 / 放射線治療 / CD73 / 接着 / Abscopal effect / 放射線療法 / アデノシン / 免疫療法 / abscopal effect / 免疫放射線療法 / LuM1 / 癌 / 消化器外科学 / 小腸大腸肛門外科学

研究成果の概要

LuM-1を用いたマウス自然肺転移モデルにおいて、RTと抗CD73抗体の併用が脾臓内T細胞のIFN-gammaの産生能力を高め、肺の転移個数も有意に減少させた。術前CRTを受けた直腸癌組織の免疫染色実験にて、CD73が高発現した症例では、再発率が高く、生存期間が短い傾向が確認された。これらの結果を総合し、RTによりCD73を介した腫瘍組織内アデノシンレベルが上昇すると、癌の免疫逃避機構が増強され、癌の成長や遠隔転移に好都合な環境になると考えられた。放射線＋CD73抗体の併用療法は遠隔再発にも効果を示す可能性があることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

直腸癌の術前放射線療法にCD73阻害抗体による免疫療法を付加することで、照射腫瘍だけでなく、Abscopal effectを介して遠隔転移の成長をも抑制する効果が得られることが動物実験で明らかになった。また、ヒト標本でのCD73の発現が予後と関連することが証明され、今後の進行直腸癌に対する術前療法を考える上で重要な基礎的知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] CD73 Blockade Enhances the Local and Abscopal Effects of Radiotherapy in a Murine Rectal Cancer Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Tsukui, Hisanaga Horie, Koji Koinuma, Hideyuki Ohzawa, Yasunaru Sakuma, Yoshinori Hosoya, Hironori Yamaguchi, Kotaro Yoshimura, Alan Kawarai Lefor , Naohiro Sata , Joji Kitayama.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 ページ: 411-411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD73 targeting therapy enhances the antitumor effect of radiotherapy in rectal caner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Tsukui, Hisanaga Horie, Naohiro Sata, Kitayama. Joji.
  • 学会等名: The 5th JMU Workshop for Graduate Students 2019
• [学会発表] CD73 targeting therapy enhances the antitumor effect of radiotherapy in recral caner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Tsukui., Hiedyuki Ohzawa., Hironori Yamaguchi., Sakuma. Yasunaru., Hiroshi Kawahira., Hisanaga Horie., Yoshinori Hosoya., Toshiki Mimura., Kotaro Yoshimura., Naohiro Sata., Joji Kitayama.
  • 学会等名: 第18回自治医科大学シンポジウム2019
• [学会発表] 大腸癌所属リンパ節内のTリンパ球におけるPD-1の発現について． (2019)
  • 著者名/発表者名: 津久井 秀則，齋藤 晶，東條 峰之，大澤 英之，佐久間 康成，細谷 好則，堀江久永，佐田 尚宏，北山 丈二．
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 放射線照射直腸癌におけるアデノシン及びアデノシン産生酵素CD73発現について Adenosine and adenosine producing 5'-Nucleotidase/CD73 in irradiated rectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: 津久井 秀則，大澤 英之，山口 博紀，佐久間 康成，細谷 好則，堀江 久永，藤井 博文，佐田 尚宏，北山 丈二．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 術前CRTと側方郭清による側方リンパ節転移の制御． (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江 久永，鯉沼 広治，井上 賢之，田原 真紀子，巷野 佳彦，佐久間 康成，細谷 好則，味村 俊樹，北山 丈二，佐田 尚宏．
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会
• [学会発表] Expression of adenosine generating ecto-enzymes, CD39 and CD73 in tumor bearing mouse and irradiated cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Tsukui, Hideyuki Ohzawa, Hironori Yamaguchi, Yasunaru Sakuma, Yoshinori Hosoya, Hisanaga Horie, Hirofumi Fuji, Naohiro Sata and Joji Kitayama.
  • 学会等名: 第17回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] 担癌マウスリンパ節におけるアデノシン脱リン酸化酵素（ＣＤ39，ＣＤ73）発現についての解析(Expression of adenosine generating ecto-enzymes, CD39 and CD73, in lymphocytes in tumor bearing mouse.) (2018)
  • 著者名/発表者名: 津久井秀則, 大澤英之, 山口博紀, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, 藤井博文, 佐田尚宏, 北山丈二
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会記事
• [学会発表] 直腸癌術前化学放射線療法における治療前後末梢血好中球リンパ球による治療効果予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津久井秀則, 北山丈二, 森本光昭, 熊谷祐子, 佐田友藍, 清水徹一郎, 直井大志, 田原真紀子, 巷野佳彦, 森和亮, 伊藤誉, 井上賢之, 鯉沼広治, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, Alan Lefor, 佐田尚宏
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 放射線化学療法(CRT) 後の直腸癌組織におけるCD73の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津久井秀則, 大澤英之, 山口博紀, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, 藤井 博文, 若月 優, 佐田尚宏, 北山丈二
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 放射線化学療法(CRT)後の直腸癌組織におけるCD73の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津久井秀則, 大澤英之, 山口博紀, 佐久間康成, 細谷好則, 堀江久永, 藤井博文, 若月優, 佐田尚宏, 北山丈二
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Local irradiation with systemic anti-PD1 antibody may effectively suppress the micrometastasis in distant organ through the induction of abscopal effects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Tsukui, Rihito Kanamaru, Ai Sadatomo, Daishi Naoi, Tetsuichiro Shimizu, Makiko Tahara, Katsusuke Mori, Homare Ito, Mitsuaki Morimoto, Yoshihiko Kono, Yoshiyuki Inoue, Hiroyuki Maruyama, Koji Koinuma, Hisanaga Horie, Yasunaru Sakuma, Yoshinori Hosoya, Naohiro Sata, Joji Kitayama.
  • 学会等名: AACR 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 当院における局所進行下部直腸癌に対する術前化学放射線療法の有用性と課題について (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 光昭,津久井 秀則,熊谷 祐子,佐田 友藍,清水 徹一郎,直井 大志,田原 真紀子,巷野 佳彦,森 和亮,伊藤 誉,井上 賢之,鯉沼 広治,佐久間 康成,細谷 好則,北山 丈二,堀江 久永,Lefor Alan ,佐田 尚宏
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会