CAGE発現解析を用いた大腸がん肝転移予測マーカーの同定

• 研究課題/領域番号: 17K10652
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982)
• 研究分担者: 加藤 俊介 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (40312657) ; 茂櫛 薫 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤講師 (60569292)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腫瘍マーカー / 大腸がん / 肝転移 / 転移予測マーカー / 癌遺伝子 / 採血診断 / 大腸癌 / バイオマーカー / CAGE法 / マイクロダイセクション / 転移メカニズム

研究成果の概要

本研究は採血診断による大腸がんの転移予測マーカーの開発を目的とする．大腸癌原発巣の網羅的遺伝子発現解析により大腸癌特異的，転移症例特異的，さらに肝転移特異的な発現上昇・低下が見られる遺伝子群を抽出した．この遺伝子群を様々な角度から検証し，マーカー候補として有望な遺伝子群を絞り込んだ．この結果を前提に，患者の術前・術後，術後再発時の採血検体中のDNAを分析し，検出された癌特異的配列変異を呈する遺伝子群から，転移特異的にレベルが上昇する遺伝子を複数抽出した．これを含めた候補遺伝子に対し，局所再発や他臓器への転移との関係性などを検証し，肝転移予測マーカー候補として有望な遺伝子の選抜を進めている．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は, 大腸癌の肝転移特異的なゲノム変異に着目, 肝転移特異的変異配列をctDNAから検出・定量する. 一般的マーカー量増大からの悪性化予測ではなく「早期検出が治療選択のために特に重要」な「肝転移」をターゲットとする鋭敏なマーカー開発に目標をおくことは本研究の独自性であると考える.本研究では同時に,患者による多様性がみられる変異配列を個別診断マーカーとして作出・利用する方法の確立を目指す. 現在普及・拡大しつつある遺伝診断の結果から, 個別診断マーカーを取得, 個々の患者に利用するシステムの開発を目指す本研究は、時流に即しつつ独自性が高いものといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of an IL-6 Semi-Quantification Kit in Patients with Perforative Peritonitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa R, Sugimoto K, Kure K, Honjo K, Takahashi R, Okazawa Y, Kawai M, Munakata S,Komiyama H, Sakamoto K et al..
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 67 号: 2 ページ: 158-164
  • DOI: 10.14789/jmj.2021.67.JMJ20-OA09
  • NAID: 130008032136
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of MicroRNA 15b-3p as a Diagnostic Marker for Early Stage of Colorectal Cancer Through Comprehensive RNA Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Hosoya M, Fukaya M, Yokoyama N, Kawano S, Sugimoto K, Takahashi M, Sakamoto K, Komiyama H,
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 67 号: 3 ページ: 272-281
  • DOI: 10.14789/jmj.JMJ20-OA12
  • NAID: 130008059636
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor effects of novel mAbs against cationic amino acid transporter 1 (CAT1) on human CRC with amplified CAT1 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Hara Y, Okura H, Hayashi H, Sasaki Y, Masuko S, Kitadai E, Masuko K, Yoshimoto S, Komiyama H, Sakamoto K, Masuko T.et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 563-574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Using the polymeric circulating tumor cell chip to capture circulating tumor cells in blood samples of patients with colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kure K, Hosoya M, Ueyama T, Fukaya M, Sugimoto K, Tomiki Y,Ohnaga T, Sakamoto K, Komiyama H.
  • 雑誌名: Oncl Lett 巻: 19 ページ: 2286-2294
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-2 as a prognostic factor in patients with incurable stage IV colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Ueyama T, Ishihara H, Komiyama H, Tsukamoto R, Kawai M, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y,
  • 雑誌名: J Gastrointest Cancer. 巻: 2020 Online ahead of print 号: 1 ページ: 000-000
  • DOI: 10.1007/s12029-020-00392-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 大腸癌術後肝門部リンパ節転移による閉塞性黄疸に対して胆管ステント留置後に分子標的薬併用全身化学療法を施行した1例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 雨宮 浩太, 百瀬 裕隆, 青木 順, 岡澤 裕, 水越 幸輔, 河野 眞吾, 宗像 慎也, 石山 隼, 杉本 起一, 神山 博彦, 小見山 博光, 高橋 玄, 小島 豊, 奥澤 淳司, 坂本 一博:
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 46(4) ページ: 733-735
• [雑誌論文] Japan society of clinical oncology/Japanese society of medical oncology-led clinical recommendations on the diagnosis and use of tropomyosin receptor kinase inhibitors in adult and pediatric patients with neurotrophic receptor tyrosine kinase fusion-positive advanced solid tumors, cooperated by the Japanese society of pediatric hematology/oncology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Mishima S, Akagi K, Igarashi A, Ikeda M, Okano, S, Kato S, Takano T, Tsuchihara K, Terashima K, et al.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 25 ページ: 403-417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Koyama Y, Sulidan K, Komiyama H, Saeki H, Ohtsuji N, Ito Y, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 号: 9 ページ: 2547-2562
  • DOI: 10.1002/ijc.32672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts induce metastatic tumor cell clusters via epithelial-mesenchymal plasticity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Y, Ito Y, Mezawa Y, Sulidan K, Daigo Y, Hiraga T, Mogushi K, Wali N, Suzuki H, Itoh T, Miyagi Y, Yokose T, Shimizu S, Takano A, Terao Y, Saeki H, Ozawa M, Abe M, Takeda S, Okumura K, Habu S, Hino O, Takeda K, Hamada M, Orimo A.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 2(4):e201900425. 号: 4 ページ: 1-24
  • DOI: 10.26508/lsa.201900425
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Estrogen receptor-positive ductal carcinoma in situ frequently overexpresses HER2 protein without gene amplification. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horimoto Y, Terao T, Tsutsumi Y, Tanabe M, Mogushi K, Hlaing MT, Sasaki R, Saeki H, Okazaki M, Sonoue H, Arakawa A, Saito M.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 43(9) 号: 9 ページ: 1221-1228
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of neutrophil serine proteases prevents lethality in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal & Digestive System 巻: 8 号: 01 ページ: 551-551
  • DOI: 10.4172/2161-069x.1000551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sensitivity detection of micrometastases generated by GFP lentivirus-transduced organoids cultured from a patient-derived colon tumor. (2018)
  • 著者名/発表者名: OkazawaY, Mizukoshi K, KoyamaY, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 136(e57374) 号: 136 ページ: 463-473
  • DOI: 10.3791/57374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COQ2 variants in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikasa M, Kanai K, Li Y, Yoshino H, Mogushi K, Hayashida A, Ikeda A, Kawajiri S, Okuma Y, Kashihara K, Sato T, Kondo H, Funayama M, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna) 巻: - 号: 6 ページ: 938-944
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1885-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of inhibitory effects on metastatic sentinel lymph nodes of breast cancer during One-Step Nucleic Acid Amplification. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horimoto Y, Tanabe M, Kazuno S, Miura Y, Mogushi K, Sonoue H, Arakawa A, Kajino K, Kobayashi T, Saito M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1):7563 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25911-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and characterization of a novel <i>adenomatous polyposis coli</i> mutation in adult pancreatoblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Fujii T, Izumi Y, Fukumura Y, Han M, Yamaguchi H, Akita T, Yamashita C, Kato S, Sekiya T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(12) 号: 12 ページ: 10818-10827
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival benefit of lymph node dissection in surgery for colon cancer in elderly patients:multicenter propensity score-matched study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Niitsu H, Sakamoto K, Hinoi T, Hattori M, Goto M, Bando H, Hazama S, Maeda K, Okita K, Horie H, Watanabe M; Japan Society of Laparoscopic Colorectal Surgery.
  • 雑誌名: Asian J Endosc Surg 巻: 2018 Mar 30 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/ases.12474
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-sensitivity detection of micrometastases generated by GFP lentivirus-transduced organoidscultured from a patient-derived colon tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazawa Y, Mizukoshi K, Koyama Y, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O,Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments（JoVE） in press 巻: --
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinical features of the TP53 signature gene expression profile in early-stage breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Takahashi S, Mogushi K, Izumi Y, Nozaki Y, Nomizu T, Kakugawa Y, Ishida T, Ohuchi N, Ishioka C, Kato S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(18) 号: 18 ページ: 14193-14206
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Minimally Invasive Surgery for Colorectal Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Tsukamoto R, Kawano S, Kawai M, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y:
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 63 号: 5 ページ: 384-392
  • DOI: 10.14789/jmj.63.384
  • NAID: 130006219695
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propensity Score Analysis in the Comparison of Long-Term Outcomes for Locally Advanced Colon Cancer Between Laparoscopic Colectomy and Open Colectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Takahashi R, Kawano, Niwa K, Ishiyama S, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Ishibiki Y, Tomiki Y
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 63 号: 4 ページ: 264-272
  • DOI: 10.14789/jmj.63.264
  • NAID: 130006106309
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune-complex level of cofilin-1 in sera is associated with cancer progression and poor prognosis in pancreatic cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Takano S, Sogawa K, Noda K, Yoshitomi H, Ishibashi M, Mogushi K, Takizawa H, Otsuka M, Shimizu H, Miyazaki M, Nomura F.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 795-803
  • DOI: 10.1111/cas.13181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 直腸癌手術におけるdiverting stomaの有用性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 百瀨裕隆、髙橋玄、井祐樹、河口恵、小針文、塚本亮一、本庄薫平、岡澤裕、髙橋里奈、河合雅也、河野眞吾、宗像慎也、杉本起一、小島豊、小見山博光、冨木裕一、坂本一博
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Detection of circulating tumor cellsin blood samples of colorectal cancer patients using the polymeric CTC chip (2020)
  • 著者名/発表者名: 深谷 緑・呉 一眞・大永 崇・細谷 理樹・杉本 起一・坂本 一博・小見山 博光
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 網羅的解析を用いた新規結腸癌診断マーカーの探索. (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚本亮一, 小見山博光, 河野眞吾, 河合雅也, 高橋玄, 小島豊, 冨木裕一, 坂本一博:
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会, 福岡.
• [学会発表] 大腸癌における原発巣および血漿中遊離DNAのCHFR遺伝子メチル化測定の意義. (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉本起一, 百瀬裕隆, 岡澤 裕, 高橋里奈, 水越幸輔, 盧 尚志, 河合雅也, 宗像慎也, 神山博彦, 高橋 玄, 小島 豊, 冨木裕一, 福永 哲, 梶山美明, 坂本一博:
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会, 福岡.
• [学会発表] 患者大腸癌細胞集団の中間型上皮間葉移行を介した浸潤・転移機構. (2019)
  • 著者名/発表者名: 水越幸輔，岡澤 裕，波江野 洋，小山 侑，大久保捷奇，Kaidiliavi Sulidan，伊藤恭彦，小見山博光，杉本起一，小島 豊，五藤倫敏，垣生園子，樋野興夫，折茂 彰，坂本一博:
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会，横浜.
• [学会発表] 網羅的解析を用いた新規結腸癌診断マーカーの探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚本 亮一, 小見山 博光, 細谷 理樹, 河野 眞吾, 河合 雅也, 高橋 玄, 小島 豊, 冨木 裕一, 坂本 一博
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] SLC7A1に対するモノクローナル抗体 大腸癌組織における遺伝子発現評価と,抗体の癌細胞株に対する傷害活性(Monoclonal antibodies against SLC7A1: assessment of gene expression and cytotoxicity in colorectal cancer) (2018)
  • 著者名/発表者名: 深谷 緑, 小見山 博光, 杉本 起一, 神山 博彦, 益子 高, 坂本 一博
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌における循環血液中p14遺伝子DNAメチル化測定の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉本 起一, 萩原 俊昭, 神山 博彦, 高橋 玄, 小島 豊, 冨木 裕一, 福永 哲, 梶山 美明, 川崎 誠治, 坂本 一博
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Semaphorin 3C has a possibility of a new prognostic marker in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Amemiya K, Komiyama H, Sakamoto K et al.
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC
  • 国際学会
• [学会発表] Production of monoclonal antibodies against amino acid transporter SLC7A1 to develop novel therapy for colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaya M, Komiyama H, Sugimoto K, Kamiyama H, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会, 横浜
• [学会発表] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会, 横浜
• [学会発表] StageII大腸癌のhigh risk 因子の再検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野眞吾 雨宮浩太 茂木俊介 塚本亮一 河合雅也 杉本起一 神山博彦 小見山博光 高橋 玄 小島 豊 冨木裕一 福永 哲 梶山美明 川崎誠治 坂本一博
  • 学会等名: 第79回日本臨床外科学会総会, 東京
• [学会発表] StageII結腸癌における術後補助化学療法の有効性に関する検討-Propensity score matching analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉本 起一，塚本 亮一，丹羽 浩一郎，石山 隼，神山 博彦，小見山 博光，福永 哲，梶山 美明，川崎 誠治，坂本 一博
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会, 金沢
• [学会発表] 大腸癌同時性肝転移症例におけるGlasgow Prognostic Score (GPS) を用いた予後評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉本起一，市川亮介，高橋里奈，盧尚志,河野眞吾，丹羽浩一郎，石山 隼，神山博彦，小見山博光,高橋玄,小島豊,五藤倫敏,奥澤淳司,冨木裕一,吉本次郎,今村宏,石崎陽一,川崎誠治,福永哲,梶山美明,坂本一博.
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会, 横浜
• [備考] 順天堂大学下部消化管外科学(消化器外科学講座)
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学下部消化管外科学（消化器外科学講座）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学（消化器外科学講座）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/