バンキング肝幹細胞の臨床応用に向けた橋渡し研究

• 研究課題/領域番号: 17K10672
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 水口 徹 札幌医科大学, 保健医療学部, 教授 (30347174)
• 研究分担者: 谷水 直樹 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00333386) ; 三高 俊広 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50231618) ; 石井 雅之 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50643201) ; 市戸 義久 札幌医科大学, 医学部, 助教 (80452978)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝細胞移植 / 細胞バンク / 肝切除 / 手術 / 肝幹細胞 / 細胞外基質 / ラミニン / インテグリン / 小型肝細胞 / 幹細胞移植 / 肝細胞 / 細胞採取 / 感染管理 / 細胞機能 / 細胞移植 / 肝再生 / 再生置換 / 幹細胞 / 外科 / 再生医学 / 再生医療 / 移植 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

肝再生移植のドナー細胞として肝幹細胞をCD45・TER119・CD31・EpCAM陰性、ICAM-1陽性細胞から分離する方法を確立。この細胞集団からは肝幹細胞のクローン細胞を樹立。また、Oncostatin Mで処理した細胞は、再生置換効率が改善。細胞採取効率を改善するために肝容積評価を対象となる25の研究を改めて検証。標準肝容積の算出法として3次元散布図に投影すると2つのクラスターに分類。肝親型前区細胞の自己再性能に関してラミニンの構造異形体の関与を明らかにした。ヒアルロン酸を基質にした場合、CD44陽性の小型肝細胞が増殖しマトリゲルを基質とした条件下において細胞回収率と再移植率が向上した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドナー細胞の抗原同定によって移植細胞源を最小限にし、再生効率を向上したことは学術的意義のみならず実用化に向けて大きな意義を持つ。安定した細胞源の確保と再生置換効率の向上は双方を兼ね備える必要がある。細胞採取時の画像評価法としてこれまで様々なものが考案されてきた。クラスター解析によって2群に分類されることを明らかにしたことは、多くの研究が固有の仮説と理論に従って報告してきたと思われるが、多くが同じものを検証していたにすぎないことが判明したことは社会的意義が大きい。ドナー細胞の改善のみならず増殖環境の細胞外基質との関連を明らかにした意義は大きい。

研究成果

• [国際共同研究] アルバータ大学/膵島細胞移植機関/金 達也(カナダ)
• [雑誌論文] Self-renewal capability of hepatocytic parental progenitor cells derived from adult rat liver Is maintained long term when cultured on laminin 111 in serum-free medium (2020)
  • 著者名/発表者名: Kino J, Ichinohe N, Ishii M, Suzuki H, Mizuguchi T, Tanimizu N, Mitaka T
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 21-37
  • DOI: 10.1002/hep4.1442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Scoring criteria for determining the safety of liver resection for malignant liver tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Nagayama M, Ohashi Y, Chiba A, Numazawa K, Meguro M, Kimura Y, Yamaguchi H, Kobayashi M, Miyanishi K, Kato J, Mizuguchi T
  • 雑誌名: World Journal of Meta-Analysis 巻: 7 号: 5 ページ: 234-248
  • DOI: 10.13105/wjma.v7.i5.234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quality assessment using Brief Cancer-Related Worry Inventory before and after gynecologic surgery for women. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Koide R, Iwasaki M, Teramoto M, Satohisa S, Tamate M, Sawada I, Shudo E, Niwa N, Saito T, Mizuguchi T.
  • 雑誌名: World J Obstet Gynecol 巻: 8 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.5317/wjog.v8.i1.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quality assessment using EQ-5D-5L after lung surgery for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koide R, Kikuchi A, Miyajima M, Mishina T, Takahashi Y, Okawa M, Sawada I, Nakajima J, Watanabe A, Mizuguchi T.
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg 巻: 67 号: 12 ページ: 1056-1061
  • DOI: 10.1007/s11748-019-01136-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized phase II trial of survivin 2B peptide vaccination for patients with HLA-A24-positive pancreatic adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Tsurita G, Wada S, Hirohashi Y, Yasui H, Hayashi H, Miyakoshi T, Watanabe K, Murai A, Asanuma H, Tokita S, Kubo T, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Tsukahara T, Nakae Y, Sugita O, Ito YM, Ota Y, Kimura Y, Kutomi G, Hirata K, Mizuguchi T, Imai K, Takemasa I, Sato N, Torigoe T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 8 ページ: 2378-2385
  • DOI: 10.1111/cas.14106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistological analysis of pancreatic carcinoma after vaccination with survivin 2B peptide: Analysis of an autopsy series. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Tsurita G, Hirohashi Y, Yasui H, Ota Y, Watanabe K, Murai A, Matsuo K, Asanuma H, Shima H, Wada S, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Tsukahara T, Mizuguchi T, Hirata K, Takemasa I, Imai K, Sato N, Torigoe T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 8 ページ: 2386-2395
  • DOI: 10.1111/cas.14099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of projects for developing cancer-related clinical practice guidelines in Japan and recommendations for the future (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura Masafumi,Hirata Koichi,Unno Michiaki,Kamiya Kinj,Gotoh Mitsukazu,Konno Hiroyuki,Shibata Akiko,Sugihara Kenichi,Takahashi Arata,Nishiyama Masahiko,Hakamada Kenichi,Fukui Tsuguya,Furukawa Toshiharu,Mizushima Tsunekazu,Mizuma Masamichi,Miyata Hiroaki,Mori Masaki,Takemasa Ichiro,Mizuguchi Toru,Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 24 号: 2 ページ: 189-195
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1340-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Efficacy of Antimicrobial-Coated Sutures for Preventing Incisional Surgical Site Infections in Digestive Surgery: a Systematic Review and Meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchino M, Mizuguchi T, Ohge H, Haji S, Shimizu J, Mohri Y, Yamashita C, Kitagawa Y, Suzuki K, Kobayashi M, Kobayashi M, Sakamoto F, Yoshida M, Mayumi T, Hirata K; SSI Prevention Guideline Committee of the Japan Society for Surgical Infection.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg. 巻: 22 号: 10 ページ: 1832-1841
  • DOI: 10.1007/s11605-018-3832-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term survival of a pancreatic cancer patient immunized with an SVN-2B peptide vaccine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Kutomi G, Satomi F, Imamura M, Kimura Y, Mizuguchi T, Watanabe K, Takahashi A, Murai A, Tsukahara T, Kanaseki T, Hirohashi Y, Iwayama Y, Tsuruma T, Kameshima H, Sato N, Torigoe T, Takemasa I.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 67 号: 10 ページ: 1603-1609
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2217-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of common pathogens isolated from postoperative intra-abdominal infections in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Takesue Yoshio、Matsuo Yoichi、et.al
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 24 号: 5 ページ: 330-340
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.02.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ST6GALNAC1 plays important roles in enhancing cancer stem phenotypes of colorectal cancer via the Akt pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Hirohashi Y, Murai A, Nishidate T, Okita K, Wang L, Ikehara Y, Satoyoshi T, Usui A, Kubo T, Nakastugawa M, Kanaseki T, Tsukahara T, Kutomi G, Furuhata T, Hirata K, Sato N, Mizuguchi T, Takemasa I, Torigoe T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 68 ページ: 112550-112564
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocytic parental progenitor cells of rat small hepatocytes maintain a self-renewal capability after long-term culture. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Kino J, Ichinohe N, Tanimizu N, Ninomiya T, Suzuki H, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T.
  • 雑誌名: Scientific Reports, 巻: 7 号: 1 ページ: 46177-46177
  • DOI: 10.1038/srep46177
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of pathogens isolated from surgical site infections in Japan: Comparison of data from nationwide surveillance studies conducted in 2010 and 2014?2015 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takesue Yoshio、Matsuo Yoichi、et al.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 23 号: 6 ページ: 339-348
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2017.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transplantation of Thy1+ cells accelerates liver regeneration by enhancing the growth of small hepatocyte-like progenitor cells via IL17RB signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe N, Ishii M, Tanimizu N, Kon J, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 35(4) 号: 4 ページ: 920-931
  • DOI: 10.1002/stem.2548
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Perioperative Infection Control and Management during Gastroenterological Surgery (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Mizuguchi, Toshihiko Mayumi Hiroki Ohge, Masahiro Yoshida Motoi Uchino, Zyunzo Shimizu Seiji Haji, Yasuhiko Mouri Minoru Nagayama, Ichiro Takemasa
  • 学会等名: 日本消化器外科学会
• [学会発表] 腹部外科手術にドレーンは必要か？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口徹、他
  • 学会等名: 日本外科感染症学会
• [学会発表] 再肝切除症例に対する腹腔鏡下肝切除術の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 永山 稔, 木村 康利, 山口 洋志, 藤野 紘貴, 吉田 瑛司, 水口 徹, 他
  • 学会等名: 第31回日本内視鏡外科学会.
• [学会発表] 腹腔鏡下肝切除術におけるICG蛍光法を用いた術中ナビゲーションに関する検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 永山 稔, 木村 康利, 今村 将史, 山口 洋志, 吉田 瑛司, 藤野 紘貴, 水口 徹, 他
  • 学会等名: 第80回日本臨床外科学会.
• [学会発表] 手術の安全性向上のために 肝予備能評価の現状. (2018)
  • 著者名/発表者名: 水口 徹, 永山 稔, 山口 洋志, 藤野 紘貴, 吉田 瑛司, 今村 将史, 木村 康利, 他
  • 学会等名: 第80回日本臨床外科学会.
• [学会発表] 腹腔鏡下肝切除術における罠と修繕. (2018)
  • 著者名/発表者名: 水口 徹, 永山 稔, 山口 洋志, 今村 将史, 沖田 憲司, 西舘 敏彦, 伊東 竜哉, 信岡 隆幸, 木村 康利, 他
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 周術期感染管理におけるSSI予防を目指すwound careの課題点. (2018)
  • 著者名/発表者名: 水口 徹, 永山 稔, 山口 洋志, 今村 将史, 沖田 憲司, 西舘 敏彦, 木村 康利, 他
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会.
• [学会発表] Validation of Harada score for the assessment of liver function; Is it possible to predict it preciously? (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Nagayama M、Imamura M、Yamaguchi H、Nobuoka T、Nishidate T、Okita K、Ito T、Kimura Y、Takemasa I.
  • 学会等名: The 6th Biennial Congress of the Asian-PacificHepato-Pancreato-Biliary Association The 29th Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery
• [学会発表] Clinical value of the ATIII as of liver functional indicator and prediction of surgical stress using difficulty score for pure laparoscopic liver resection (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Nagayama M, Yamaguchi H, Imamura M, Okita K, Hishidate T, Ito T, Nobuoka T, Kimura Y, Takemasa I.
  • 学会等名: The 72nd General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological Surgery