膵癌の進展様式に基づいたバイオマーカー探索と前向き臨床試験による検証

• 研究課題/領域番号: 17K10689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 伴 大輔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40376736)
• 研究分担者: 渡邊 秀一 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20771827) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 田邉 稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50197513)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 膵癌 / 局所進行膵癌 / オリゴ転移 / 局所進行切除不能膵癌 / 薬剤感受性 / 術前化学療法 / Conversion Surgery

研究成果の概要

進行膵癌の中にも手術治療が奏功する症例がある可能性が示唆されている。一般的に切除が有用な症例は遠隔転移がなく、局所にとどまっている性質を持つ腫瘍と考えられる。過去の臨床検体と進行膵癌に対して前向きに外科治療を導入する臨床試験において検討した。
臨床試験において遠隔転移がない症例を対象として企図したが、実施後の結果として遠隔転移を来す症例が多く、本研究の対象としては適さず除外した。過去のオリゴ転移例を検討すると遺伝子変異プロファイルの縦断的な解析を行った。プロファイルの系統樹による解析から、転移巣から次の転移巣が生じていること、また転移先で新たなサブクローンが形成されていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、遠隔転移を伴う膵癌や局所進行膵癌に対する標準治療は化学療法であるが、根治性が得られる治療選択はなく、予後も不良である。本研究の目的はそのような進行膵癌であっても根治性が期待できるような、あるいは予後に有効な外科的治療介入の可能性を探索することであった。切除後に再発を来した膵癌であってもオリゴ転移と考えて良い過去の再発巣切除例の遺伝子プロファイルを検討することによって、その機序と遺伝子プロファイルの一端を明らかにできたことは今後の患者選択を検討する上での基盤を提供することできたと考える。さらにこれらの研究を進めていくことによって臨床に実装されることを期待したい。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of weekly streptozocin and oral S-1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kudo A, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 146 号: 3 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1007/s00432-019-03109-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position of the pancreas division line and postoperative outcomes after distal pancreatectomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Ogura T, Ban D, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 44 号: 4 ページ: 1244-1251
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05305-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reticular pattern around SMA in CT imaging predicting poor prognosis of pancreatic head cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ban D, Tateishi U, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27 号: 3 ページ: 114-123
  • DOI: 10.1002/jhbp.700
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical implications of peripancreatic fluid collection after distal pancreatectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Ban D, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 43 号: 8 ページ: 2069-2076
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05009-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of KDM6A characterizes a poor prognostic subtype of human pancreatic cancer and potentiates HDAC inhibitor lethality (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Shimada S, Akiyama Y, Ishikawa Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: - 号: 1 ページ: 192-205
  • DOI: 10.1002/ijc.32072
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple and practical index predicting the prognoses of the patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Kudo A, Kinowaki Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Akashi T, Tanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: - 号: 9 ページ: 819-828
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01570-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive molecular characterization of liver cancer and inheritance of the phenotypic traits during tumor recurrence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Mogushi K, Akiyama Y, Furuyama T, Watanabe S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Tanabe M, Wands JR, Tanaka S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 40 ページ: 457-470
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid growth speed of cysts can predict malignant intraductal mucinous papillary neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi K, Ono H, Akasu M, Ban D, Kudo A, Konta A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 231 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1016/j.jss.2018.05.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difficulty scoring system in laparoscopic distal pancreatectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka T, Ban D, Nakamura Y, Nagakawa Y, Tanabe M, Gotoh Y, Velasquez VVDM, Nakata K, Sahara Y, Takaori K, Honda G, Misawa T, Kawai M, Yamaue H, Morikawa T, Kuroki T, Mou Y, Lee WJ, Shrikhande SV, Tang CN, Conrad C, Han HS, Palanivelu C, Asbun HJ, Kooby DA, Wakabayashi G, Takada T, Yamamoto M, Nakamura M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 号: 11 ページ: 489-497
  • DOI: 10.1002/jhbp.578
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulated Pancreatic Beta Cell Genes Indicate Poor Prognosis in Patients With Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Akahoshi K, Ito S, Akashi T, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tateishi U, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: - 号: 4 ページ: 732-739
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000002911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimally invasive preservation versus splenectomy during distal pancreatectomy: a systematic review and meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakata K, Shikata S, Ohtsuka T, Ukai T, Miyasaka Y, Mori Y, Velasquez VVDM, Gotoh Y, Ban D, et al.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 号: 11 ページ: 476-488
  • DOI: 10.1002/jhbp.569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current topics in the surgical treatments for hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ban Daisuke、Ogura Toshiro、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 2 号: 2 ページ: 137-146
  • DOI: 10.1002/ags3.12065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-dimensional computed tomography analysis of the vascular anatomy of the splenic hilum for gastric cancer surgery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Ehara K, Yamada T, Matsuzawa N, Arai S, Ban D, Kudo A, Tanabe M, Kawashima Y, Sakamoto H.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 48 号: 9 ページ: 841-847
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1679-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenic artery as a simple landmark indicating difficulty during laparoscopic distal pancreatectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Yoshiya、Ban Daisuke、Watanabe Shuichi、Akahoshi Keiichi、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: - 号: 1 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1111/ases.12485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib shrinks NET-G3 pancreatic neuroendocrine neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Yuki、Kudo Atsushi、Akashi Takumi、Akahoshi Keiichi、Ogura Toshiro、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Tanaka Shinji、Tateishi Ukihide、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: - 号: 6 ページ: 1155-1163
  • DOI: 10.1007/s00432-018-2636-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu N, Shimada S, Akiyama Y, Mogushi K, Itoh M, Akahoshi K, Matsumura S, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Suganami T, Yamaoka S, Ogawa Y, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 188 ページ: 1213-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] DEPDC5 deficiency contributes to resistance to leucine starvation via p62 accumulation in hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Shimada S, Akiyama Y, Watanabe S, Aida T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18323-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressor functions of DAXX through histone H3.3/H3K9me3 pathway in pancreatic NETs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda H, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Serizawa M, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 巻: 25(6) 号: 6 ページ: 619-631
  • DOI: 10.1530/erc-17-0328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A simple morphological classification to estimate the malignant potential of pancreatic neuroendocrine tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba Atsushi、Kudo Atsushi、Akahoshi Keiichi、Kishino Mitsuhiro、Akashi Takumi、Katsuta Eriko、Iwao Yasuhito、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Tanaka Shinji、Eishi Yoshinobu、Tateishi Ukihide、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 52 号: 10 ページ: 1140-1146
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1349-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical pitfalls of jejunal vein anatomy in pancreaticoduodenectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Yoshiya、Ban Daisuke、Matsumura Satoshi、Mitsunori Yusuke、Ochiai Takanori、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 24 号: 7 ページ: 394-400
  • DOI: 10.1002/jhbp.451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired resistance with epigenetic alterations under long-term anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Nakao K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: in press 号: 6 ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0728
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: in press 号: 5 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Refractory Long-Term Cholangitis After Pancreaticoduodenectomy: A Retrospective Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda Hiroki、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Ochiai Takanori、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 41 号: 7 ページ: 1882-1889
  • DOI: 10.1007/s00268-017-3912-z
  • 査読あり
• [学会発表] THE IMPLICATION OF INDUCTION CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY CHEMORADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER, INTENDED CONVERSION SURGERY (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ban, Toshitaka Sugawara, Tomotaka Kato, Atsushi Kudo, Minoru Tanabe
  • 学会等名: 53rd annual meeting of Pancreas club
  • 国際学会
• [学会発表] PREOPERATIVE FACTORS FOR EARLY RECURRENCE OF RESECTED PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshitaka Sugawara, Daisuke Ban, Shuichi Watanabe, Toshiro Ogura, Kosuke Ogawa, Hiroaki Ono, Yusuke Mitsunori, Atsushi Kudo, Minoru Tanabe
  • 学会等名: 53rd annual meeting of Pancreas club
  • 国際学会
• [学会発表] 膵 癌の縦断的whole exome sequence 解析によるfounder mutation 推定の試み. (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺秀一、伴 大輔、西野 穣、石井 武、松井 聡、菅原俊喬、赤須雅文、加藤智敬、浅野大輔、吉野 潤、小倉俊郎、小川康介、小野宏晃、光法雄介、工藤 篤、田中真二、鎌谷高志、宮 冬樹、田邉 稔.
  • 学会等名: 第119 回日本外科学会定期学 術集会
• [学会発表] The efficacy of induction chemotherapy for locally advanced pancreatic cancer, intended conversion surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ban.
  • 学会等名: The 65th annual congress of international college of surgeons Japan section
• [学会発表] 局所進行切除不能膵癌に対する導 入化学療法と化学放射線療法によるConvwrsion surgery の意義. (2019)
  • 著者名/発表者名: 伴 大輔、加藤智敬、小倉俊郎、小川康介、小野宏晃、工藤 篤、田邉 稔.
  • 学会等名: 第28 回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] 下大静脈高度腫瘍浸潤・腫瘍栓症例に対する多領域外科の協力による総合戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伴大輔、大井啓司、工藤敏文、齋藤一隆、巌康仁、松村聡、光法雄介、小野宏晃、落合高徳、工藤篤、水野友裕、田中真二、藤井靖久、井上芳徳、荒井裕国、田邉稔
  • 学会等名: 第117回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] How to set up difficulty scoring system in laparoscopic liver resection (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ban、Minoru Tanabe
  • 学会等名: 6th A-PHPBA 29th JSHBPS
  • 国際学会
• [学会発表] Safely expanding of the laparoscopic liver resection according to difficulty scoring system (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ban, Jun Yoshino, Toshiro Ogura, Kosuke Ogawa, Hiroaki Ono, Yusuke Mitsunori, Atsushi Kudo, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 63rd Annual Congress of International College of Surgeons Japan Section
  • 国際学会
• [学会発表] Safely expanding of the laparoscopic liver resection according to difficulty scoring system (2017)
  • 著者名/発表者名: Ban Daisuke, Ogura Toshiro, Yoshino Jun, Akahoshi Keiichi, Mitsunori Yusuke, Ono Hiroaki, Kudo Atsushi, Tanabe Minoru
  • 学会等名: International Laparoscopic Liver Society 2017
  • 国際学会
• [学会発表] BR膵癌のCT画像膵外進展評価における淡い網目状高吸収所見の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伴 大輔、浅野 大輔、吉野 潤、渡辺 秀一、水野 裕貴、千代延 記道、赤星 径一、小倉 俊郎、小川 康介、小野 宏晃、光法 雄介、工藤 篤、田中 真二、田邉 稔
  • 学会等名: 第48回 日本膵臓学会大会
• [学会発表] 膵体尾部切除における膵液瘻予防のためのBest Practice～断端被覆と管理の変遷 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伴大輔、吉野潤、加藤智敬、赤須雅文、赤星径一、小川康介、小野宏晃、光法雄介、工藤篤、田中真二、田邉稔
  • 学会等名: 第44回 日本膵切研究会
• [学会発表] 腹腔鏡下肝切除におけるDifficulty Scoring Systemの課題と今後の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伴大輔、加藤智敬、赤須雅文、吉野潤、渡辺秀一、千代延記道、水野裕貴、赤星径一、小倉俊郎、小川康介、小野宏晃、光法雄介、工藤篤、田中真二、田邉稔
  • 学会等名: 第30回日本内視鏡外科学会総会