膵癌腹膜播種形成を導く細胞クリアランスと腹膜中皮の新たな役割ー防御から促進へー

• 研究課題/領域番号: 17K10701
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 井上 重隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00529802)
• 研究分担者: 進藤 幸治 九州大学, 大学病院, 助教 (00788432) ; 佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508) ; 宮坂 義浩 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507795) ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵癌 / 播種 / 腹膜中皮細胞 / leading cell / spheroid / CAF / 脂肪由来間質細胞 / organoid / 腹膜播種 / clearance / PSC / オルガノイド

研究成果の概要

膵臓は脂肪織に囲まれた後腹膜臓器であり、膵外への浸潤・播種に関わる点で重要と考えられる脂肪細胞関連の癌間質相互作用について検討した。脂肪組織由来間質細胞は膵癌に浸潤し活性化するとCAFとして作用し、サイトカインを分泌し、高密度のコラーゲンマトリックスを生成することで腫瘍の進行、膵外浸潤を促進した。
また、leading cellの解明のため、KPCマウスを用いた実験で、acinar-to-ductal metaplasia(ADM)が腫瘍浸潤部と関連して存在していること、さらにヒト腫瘍のADM領域の遺伝子発現解析により、癌関連のADMと腺房の萎縮が局所の腫瘍細胞浸潤に寄与していることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は豊富な細胞外基質を伴うdesmoplasiaを病理学的特徴とし、以前より癌細胞と間質細胞が相互に作用しその悪性度を増す癌間質相互作用の重要性が示唆されており、微小環境における新たな癌間質相互作用のあり方に関する解析が進められている。しかし、膵癌腹膜播種に関しては、播種巣における微小環境まで含めて検討した解析はない。
本研究においては脂肪細胞や膵星細胞の癌間質相互作用、特に膵癌浸潤促進因子についての新たな知見を示すことができた。今後、PMCsを直接用いた実験を再検討することで、他の間質細胞で確認されたleadingなどを示すことができれば、腹膜播種形成機序の解明に近づくと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of ERK1/2 in cancer-associated pancreatic stellate cells suppresses cancer?stromal interaction and metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Zilong、Ohuchida Kenoki、Fei Shuang、Zheng Biao、Guan Weiyu、Feng Haimin、Kibe Shin、Ando Yohei、Koikawa Kazuhiro、Abe Toshiya、Iwamoto Chika、Shindo Koji、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Miyasaka Yoshihiro、Ohtsuka Takao、Mizumoto Kazuhiro、Hashizume Makoto、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 221-221
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1226-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated acinar-to-ductal metaplasia within the invasive front of pancreatic cancer contributes to local invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kibe S, Ohuchida K, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 444 ページ: 70-81
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.12.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵癌におけるERK1/2阻害剤による癌間質相互作用の抑制効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新川智彦、厳子龍、大内田研宙、大坪慶志輝、松本奏吉、米永晃子、相良亜希子、関維雨、馮海旻、安藤陽平、岐部晋、武居晋、中山宏道、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵星細胞が誘導する新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] Pancreatic organoids elucidate the new mechanisms of pancreatic cancer local invasion (2017)
  • 著者名/発表者名: K Koikawa, K Ohuchida, Y Ando, S Kibe, H Nakayama, S Takesue, Z Yan, T Abe, T Okumura, C Iwamoto, T Moriyama, K Nakata, Y Miyasaka, Y Okabe, T Ohtuka, K Mizumoto, M Nakamura
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The American Pancreatic Association
  • 国際学会