星細胞活性化分子を軸とした新規膵疾患治療標的分子の確立

• 研究課題/領域番号: 17K10713
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 雷 小峰 昭和大学, 医学部, 普通研究生 (00595069)
• 研究分担者: 金山 朱里 昭和大学, 医学部, 准教授 (10338535)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵臓線維化 / 膵臓星細胞 / Hic-5 / 膵炎 / 慢性膵炎 / 膵癌 / 膵星細胞 / 膵疾患

研究成果の概要

本研究では慢性膵炎発症におけるHic-5の機能に着目し解析を行った. まず正常膵臓組織と比較し膵炎組織ではHic-5の発現が増加した。さらにHic-5は膵臓間質にあるPSCに発現していることは判明した。 Hic-5欠損マウスでは慢性膵炎の進行が抑制されることが明らかとなった。さらにHic-5欠損によりPSCの活性化を著明に抑制できた. そのメカニズムとして, Hic-5 がTGF-βの経路を活性化することによりPSCの活性化と膵臓線維化を誘導していることがわかった。 以上の結果より, Hic-5は新たなPSC活性化マーカーであり, 慢性膵炎の新規治療ターゲットとなり得る分子と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では膵実質細胞そのものを治療標的としている現在の治療概念と異なり、間質に存在する星細胞に着目する点に特色がある。またPSCの組織線維化や治療抵抗性への寄与からもその重要性は明らかである。また疾患の発症機構を細胞外環境応答因子という側面から解析する点は学術的意義が多いと思う。これまでに、心血管領域の疾患を中心に解析を行ってきたが、さらにHic-5が様々な他の疾患発症に関与する。また将来的な創薬ターゲットとして、癌、線維症、血管疾患などの生活習慣に起因する複数の疾患を同時に標的にできる治療ターゲット分子となる可能性を含むことから革新性が期待される。その発見が社会的の意義やインパクトは大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Alleviation of murine osteoarthritis by deletion of the focal adhesion mechanosensitive adapter, Hic-5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Aya、Kim-Kaneyama Joo-ri、Lei Xiao-Feng、Chang Song Ho、Saito Taku、Haraguchi Shogo、Miyazaki Takuro、Miyazaki Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 15770-15770
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52301-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Light-at-night exposure affects brain development through pineal allopregnanolone-dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi S, Kamata M, Tokita T, Tashiro KI, Sato M, Nozaki M, Okamoto-Katsuyama M, Shimizu I, Han G, Chowdhury VS, Lei XF, Miyazaki T, Kim-Kaneyama JR, Nakamachi T, Matsuda K, Ohtaki H, Tokumoto T, Tachibana T, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.45306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll‐Like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II Induced Atherosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Daiju、Nishimoto Sachiko、Aini Kunduziayi、Tanaka Atsushi、Nishiguchi Tsuyoshi et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.118.010860
  • NAID: 120006602927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 37 号: 9 ページ: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of steroidogenic enzymes and metabolism of steroids in COS-7 cells known as non-steroidogenic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozaki M, Haraguchi S, Miyazaki T, Shigeta D, Kano N, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Minakata H, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 2167-2167
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20226-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Hydrogen peroxideinducible clone 5 deficiency enhanced the pathogenesis of thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrom３ (2017)
  • 著者名/発表者名: 雷小峰、金山朱里、宮崎拓郎、原口省吾、宮崎章
  • 学会等名: 第25回日本血管生物医学会学術集会