Arf6活性化による上皮間葉転換（EMT）を標的とした肺癌特異的な治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 17K10781
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 毛受 暁史 京都大学, 医学研究科, 講師 (30527081)
• 研究分担者: 園部 誠 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00432378)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 肺癌 / 浸潤転移 / 上皮間葉転換、ＥＭＴ / ＥＧＦＲ / ＧＥＰ１００ / Ａｒｆ６ / Ｇｒｂ２ / 肺腺癌 / ＥＭＴ / 浸潤転移能 / EGFR陽性肺腺癌 / Grb2 / GEP100 / Arf6 / AMAP1 / EPB41L5 / EMT / EGFR / 予後不良 / Arf6活性化 / 上皮間葉転換

研究成果の概要

肺癌の浸潤転移機構を直接標的とした治療法は存在せず、unmetな医療必要性を有する。今までにGEP100-Arf6経路という癌細胞の浸潤機構を報告されてきたが、さらに我々はこれらの経路やEMTの臨床的意義や重要性の解析を行ってきた。本研究では、さらにEGFR結合分子として知られているGrb2がGEP100及びEGFRと結合し、EGFRとの複合体を作ることで、GEP100-Arf6経路を亢進し、予後を悪化させうる機構を解明した。この機構解明により、浸潤転移能の抑制を目的とした新たな分子標的剤の開発がすすむものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、浸潤転移能を直接標的とした薬剤はみられず、臨床的観点から最も切望されている。我々と佐邊らのグループは、この臨床的問題点を認識し、GEP100-Arf6経路という癌細胞の浸潤メカニズムの解明を世界に先駆けて研究・報告しており、さらにEGFRとGrb2-GEP100複合体の結合様式の解明により、同結合部位を標的とする浸潤転移能抑制に有効な薬剤の開発につながる。
また、当然この経路を阻害して、浸潤転移の抑制が可能となれば、腫瘍の遠隔転移制御を通じて、術後再発予防や、発見時遠隔転移症例に対する治療適応の拡大など様々な点で、既存治療法に加えて新たな癌治療戦略を採ることが可能となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Significance of Phosphorylated Fyn in Patients with Lung Adenocarcinoma after Lung Resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa S, Menju T, Takahashi K, Miyata R, Sonobe M, Yoshizawa A, Date H
  • 雑誌名: Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 25 号: 5 ページ: 246-252
  • DOI: 10.5761/atcs.oa.19-00078
  • NAID: 130007731493
  • ISSN: 1341-1098, 2186-1005
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ratios of monounsaturated to saturated phosphatidylcholines in lung adenocarcinoma microenvironment analyzed by Liquid Chromatography-Mass spectrometry and imaging Mass spectrometry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muranishi, Y., T. Sato, S. Ito, J. Satoh, A. Yoshizawa, S. Tamari, Y. Ueda, Y. Yutaka, T. Menju, T. Nakamura and H. Date
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1 号: 1 ページ: 8916-8916
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45506-3
  • NAID: 120006777029
  • 査読あり
• [雑誌論文] P40 expression in small cell lung cancer: The presence of p40-positive cells does not always indicate squamous differentiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, N., A. Yoshizawa, K. Moriyoshi, M. Sonobe, T. Menju, S. Sumiyoshi, H. Date and H. Haga
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 11 号: 5 ページ: 3410-3432
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13062
  • NAID: 120006624101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of microscopic vessel invasion and visceral pleural invasion and their correlations with epithelial-mesenchymal transition, cancer stemness, and treatment failure in lung adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Neri, S., T. Menju, T. Sowa, Y. Yutaka, D. Nakajima, M. Hamaji, A. Ohsumi, T. F. Chen-Yoshikawa, T. Sato, M. Sonobe, A. Yoshizawa, H. Haga and H. Date
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 128 ページ: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins may have double-edged effects in patients with lung adenocarcinoma after lung resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Shigeto、Menju Toshi、Takahashi Koji、Miyata Ryo、Chen Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Sonobe Makoto、Yoshizawa Akihiko、Sabe Hisataka、Sato Tosiya、Date Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 11 ページ: 3419-3432
  • DOI: 10.2147/cmar.s200819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathologic significance of epithelio-mesenchymal transition in human lung adenocarcinomas: an integrative analysis, inclusive of genetic alterations, on 256 surgically resected cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menju, Terumasa Sowa, Makoto Sonobe, Ryo Miyata, Koji Takahashi, Shigeto Nishikawa, Takao Nakanishi, Shinya Neri1, Hiroyuki Cho1, Masatsugu Hamaji, Kyoko Hijiya, Hideki Motoyama, Akihiro Aoyama, Toyofumi F. Chen-Yoshikawa, Toshihiko Sato, Akihiko Yoshizawa, Hironori Haga, Hiroshi Date
  • 雑誌名: Cancer Treatment and Research Communications 巻: 12 ページ: 62-68
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 上皮間葉転換を標的とした肺癌新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 毛受暁史、西川滋人、曽和晃正２、千葉直久、宮本英明、玉里滋幸、野口未紗、石川浩之、宮田亮、伊達洋至
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 上皮間葉転換を標的とした肺癌新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 毛受暁史、西川滋人、曽和晃正、玉里滋幸、野口未紗、石川浩之、宮田亮、田中里奈、山田義人、豊洋次郎、中島大輔、大角明宏、濱路政嗣、佐藤寿彦、陳豊史、伊達洋至
  • 学会等名: 第72回日本胸部外科学会定期学術集会、
• [学会発表] Arf6-related Invasive Pathway Deteriorated Patients’ Prognosis in Mutant EGFR Lung Adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menju, Misa Noguchi, Shigeyuki Tamari, Hiroyuki Ishikawa, Ryo Miyata, Koji Takahashi, Shigeto Nishikawa, Satona Tanaka, Yoshito Yamada, Yojiro Yutaka, Daisuke Nakajima, Fengshi-Toyofumi Chen-Yoshikawa, Toshihiko Sato, Hiroshi Date
  • 学会等名: WCLC2019
  • 国際学会
• [学会発表] Arf6-related Invasive Pathway Deteriorated Patients’ Prognosis in Mutant EGFR Lung Adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menjyu
  • 学会等名: 6th American Association for Cancer Research-Japanese Cancer Association Special Joint Conference, Poster
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR-Grb2結合は、GEP100-Arf6経路を介した肺癌浸潤転移能を亢進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 毛受暁史
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] EGFR-Grb2-GEP100 complex promoted its invasive and metastatic potential via Arf6 pathway in lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menjyu
  • 学会等名: 18th World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [備考] 京都大学呼吸器外科
  • URL: https://www.thoracic-kyoto-u.gr.jp/