| 研究課題/領域番号 |
17K10876
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
脳神経外科学
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
廣瀬 雄一 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60218849)
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| 研究分担者 |
安達 一英 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (10338056)
佐々木 光 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70245512)
大場 茂生 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (80338061)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 膠芽腫 / DNAメチル化剤 / 薬剤耐性 / DNAミスマッチ修復 / ミスマッチ修復 / 神経膠腫 / テモゾロミド / 耐性 / G2チェックポイント / 脳神経疾患 / 癌 / 薬剤反応性 / トランスレーショナルリサーチ / シグナル伝達 |
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| 研究成果の概要 |
グリオーマの薬剤耐性機構を解明するために、細胞株U87MGを低濃度のDNA メチル化剤 temozolimide (TMZ)で反復処理することで耐性細胞株を複数分離し、DNA修復機能についての解析を行った。グリオーマ細胞がTMZ耐性を獲得する上ではDNA脱メチル化酵素の関与は少なく、最も強い耐性はDNAミスマッチ修復機構(MMR)の発現低下によって得られた。特にGTミスマッチの修復に関与するMSH6タンパクの発現低下が重要であり、これらMMR異常細胞においてはTMZに対する再感受性化は不可能であった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DNA メチル化剤 temozolimide (TMZ)は悪性グリオーマの治療の中心になるや薬剤であるが、その耐性機構として従来からDNA修復酵素O6-methylguanine methyltransferase (MGMT)の発現が重視されてきた。しかし我々の検討では、TMZ耐性獲得の上ではDNAミスマッチ修復機構(MMR)の異常がより重要な意義を持ち、様々な薬剤で処理を行ってもTMZに対する再感受性化は認められなかった。
グリオーマ細胞のTMZ耐性は繰り返す薬剤処理に基づくMMR異常によって獲得されるため、治療早期に強力な治療を加えることが腫瘍進行の抑制に貢献するとの考察を得た。
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