先天性側弯症に対する遺伝的解析による病態の解明

• 研究課題/領域番号: 17K10986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 渡邉 航太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60317170)
• 研究分担者: 武田 和樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (50594735)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 先天性側弯症 / 脊椎肋骨異形成症 / 全エクソン解析 / TBX6 / TBX6遺伝子 / 脊椎肋骨異骨症 / LFNG遺伝子 / 遺伝子 / 肋骨癒合を伴う先天性側弯症 / 脊柱側弯症 / エクソーム解析

研究成果の概要

先天性側弯症（以下、CS）は脊椎の椎体の形成異常に起因する脊柱側弯症である。一方、脊椎肋骨異形成症（以下、SCDO）は極めて稀な骨系統疾患で、肋骨や脊柱にCSよりもはるかに重篤な形成異常を引き起こす。共同研究グループは、CS 196例、SCDO 4例の日本人患者においてTBX6遺伝子の異常を調べた結果、TBX6を含む16番染色体の16p11.2の欠失例を5例、スプライスサイト変異を1例、ミスセンス変異を5例に同定した。さらに78例のCSに対して全エクソン解析を行い、78例中1例にLFNG遺伝子にミスセンス変異を発見し、CSの新規原因遺伝子であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原因遺伝子とその遺伝様式が解明されれば、妊娠前の発症予測、出生後の進行予測が可能になる可能性がある。進行が予測される場合には、軽度の側弯症の段階で進行予防の低侵襲手術が可能になる。妊娠前の予測が可能になると、発症の可能性がない場合は、精神衛生上の問題も解決される。またCS発症進行予測モデル (キット) の製品化の可能性がある。本モデルは日本人だけでなく、中国人、アジア人、欧米人に対して適応できる可能性が高いため、製品はそれらの国々で使用される可能性がある。さらに、発症遺伝子の解明、進行遺伝子の同定により発症のメカニズムが解明されれば、創薬の開発等も現実になる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Peking Union Medical Colleage Hospital(中国)
• [雑誌論文] Identification of novel LFNG mutations in spondylocostal dysostosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otomo N, Mizumoto S, Lu HF, Takeda K, Campos-Xavier B, Mittaz-Crettol L, Guo L, Takikawa K, Nakamura M, Yamada S, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Journal of human genetics 巻: - 号: 3 ページ: 261-264
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0548-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Wu N, Takeda K, Watanabe K, Matsumoto M, Qiu G.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: - 号: 7 ページ: 1548-1558
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0377-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bi-allelic loss of function variants of TBX6 causes a spectrum of malformation of spine and rib including congenital scoliosis and spondylocostal dysostosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otomo N, Takeda K, Kawai S, Kou I, Guo L, Osawa M, Alev C, Kawakami N, Miyake N, Matsumoto N, Yasuhiko Y, Kotani T, Suzuki T, Uno K, Sudo H, Inami S, Taneichi H, Shigematsu H, Watanabe K, Yonezawa I, Sugawara R, Taniguchi Y, Minami S, Kaneko K, Nakamura M, Matsumoto M, Toguchida J, Watanabe K, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 9 ページ: 622-628
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Screening of known disease genes in congenital scoliosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Mizumoto S, Yamada S, Kawakami N, Nakajima M, Otomo N, Ogura Y, Miyake N, Matsumoto N, Kotani T, Sudo H, Yonezawa I, Uno K, Taneichi H, Watanabe K, Shigematsu H, Sugawara R, Taniguchi Y, Minami S, Nakamura M, Matsumoto M; Japan Early Onset Scoliosis Research Group, Watanabe K, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: - 号: 6 ページ: 966-974
  • DOI: 10.1002/mgg3.466
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Compound Heterozygosity for Null Mutations and a Common Hypomorphic Risk Haplotype in TBX6 Causes Congenital Scoliosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Kawakami N, Iida A, Nakajima M, Ogura Y, Imagawa E, Miyake N, Matsumoto N, Yasuhiko Y, Sudo H, Kotani T, Japan Early Onset Scoliosis Research Group, Nakamura M, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 38 号: 3 ページ: 317-323
  • DOI: 10.1002/humu.23168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to Lefebvre et al. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Kawakami N, Yasuhiko Y, Ogura Y, Imagawa E, Miyake N, Matsumoto N, Sudo H, Kotani T, Japan Early Onset Scoliosis Research Group, Nakamura M, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 92 号: 5 ページ: 563-564
  • DOI: 10.1111/cge.13011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 先天性側弯症および脊椎肋骨異形成症における TBX6 ミスセンス変異の病 因性の検討および患者の iPS 細胞を用いた検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 川井俊介, 小倉洋二 川上紀明, 小谷俊明, 須藤英毅, 米澤郁穂, 宇野耕吉, 種市 洋, 渡辺 慶, 三宅紀子, 南 昌平, 重松英樹, 菅原 亮, 谷口優樹, 中村雅也, 松本守雄, 戸口田 淳也, 渡辺航太, 千葉一裕, 池川志郎
  • 学会等名: 第48回 日本脊椎脊髄病学会
• [学会発表] TBX6 ミスセンス変異は TBX6 蛋白質の細胞内局在異常を来し，先天性側弯症 および脊椎肋骨異形成症を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 川井俊介, 小倉洋二, 川上紀明, 小谷俊明, 須藤英毅, 米澤郁穂, 宇野耕吉, 種市 洋, 渡辺 慶, 三宅紀子, 南 昌平, 重松英樹, 菅原 亮, 谷口優樹, 中村雅也, 松本守雄, 戸口田 淳也, 渡邉航太, 千葉一裕, 池川志郎
  • 学会等名: 第92回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] BX6 遺伝子の missense 変異は TBX6 の細胞内局在異常による機能の喪失により 先天性側弯症を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 川上紀明, 小谷俊明, 須藤英毅, 米澤郁穂, 宇野耕吉, 種市 洋, 渡辺 慶, 三宅紀子, 南 昌平, 重松英樹, 菅原 亮, 谷口優樹, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 千葉一裕, 池川志郎
  • 学会等名: 第33回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 先天性側弯症に対する遺伝子解析の現状 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹、黄郁代、小倉洋二、川上紀明、小谷俊明、須藤英毅、米澤郁穂、宇野耕吉、種市洋、渡辺慶、三宅紀子、南昌平、重松英樹、菅原亮、谷口優樹、中村雅也、松本守雄、渡辺航太、池川志郎
  • 学会等名: 第33回 日本整形外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性側弯症の新規原因遺伝子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹、黄郁代、小倉洋二、川上紀明、小谷俊明、須藤英毅、米澤郁穂、宇野耕吉、種市洋、渡辺慶、三宅紀子、南昌平、重松英樹、菅原亮、谷口優樹、中村雅也、松本守雄、渡辺航太、池川志郎
  • 学会等名: 第47回日本脊椎脊髄病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Investigation for the novel genes of congenital scoliosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹、黄郁代、小倉洋二、川上紀明、小谷俊明、須藤英毅、米澤郁穂、宇野耕吉、種市洋、渡辺慶、三宅紀子、南昌平、重松英樹、菅原亮、谷口優樹、中村雅也、松本守雄、渡辺航太、池川志郎
  • 学会等名: 第52回日本側弯症学会
• [学会発表] TBX6遺伝子関連の先天性側弯症における表現型と遺伝型の関連性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹
  • 学会等名: 第51回日本側弯症学会
• [学会発表] TBX6遺伝子のnull mutationとhypomorphic risk haplotypeのcompound heterozygoteは先天性側弯症およびSpondylocostal dysostosisを引き起こす. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 日本人におけるTBX6遺伝子関連の先天性側弯症の検討（続報). (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹
  • 学会等名: 第46回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 脊柱側弯症に対する遺伝子解析の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊柱側弯症に対する遺伝子解析の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹
  • 学会等名: 第28回日本小児整形外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Compound heterozygosity for null mutations and a common hypomorphic risk haplotype in TBX6 causes a spectrum of disorders from congenital scoliosis to spondylocostal dysostosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Takeda
  • 学会等名: 15th International Phillip Zorab Symposium
  • 国際学会